我們的大腦有著一套精密的“排污系統(tǒng)”——位于腦膜的硬腦膜中的腦膜淋巴管，負(fù)責(zé)腦脊液（CSF）及其所含的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）產(chǎn)生的代謝廢物引流至頸深淋巴結(jié)（dCLN）。自從發(fā)現(xiàn)腦膜淋巴管以來，來自小鼠模型和人類的越來越多的證據(jù)表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，衰老的大腦會(huì)逐漸喪失這種清除廢物的能力，這種情況可能會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病。然而，其背后的具體神經(jīng)機(jī)制，我們?nèi)圆磺宄?/p>
2025年3月21日，圣路易斯華盛頓大學(xué) Jonathan Kipnis 團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Meningeal lymphatics-microglia axis regulates synaptic physiology 的研究論文【1】。
該研究揭示了大腦“排污系統(tǒng)”腦膜淋巴管網(wǎng)絡(luò)的核心作用機(jī)制，腦膜淋巴管網(wǎng)絡(luò)功能障礙通過小膠質(zhì)細(xì)胞的 IL-6 表達(dá)增加，破壞大腦皮層興奮性和抑制性突觸輸入的平衡，導(dǎo)致記憶缺陷。而恢復(fù)老年小鼠的腦膜淋巴管功能，能夠有效逆轉(zhuǎn)年齡相關(guān)的突觸和行為改變，改善其記憶力。
這項(xiàng)研究為開發(fā)治療年齡相關(guān)認(rèn)知功能下降的療法奠定了基礎(chǔ)，克服了傳統(tǒng)藥物難以突破血腦屏障到達(dá)大腦所面臨的挑戰(zhàn)。
研究團(tuán)隊(duì)表示，物理上的血腦屏障阻礙了神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的療效，通過瞄準(zhǔn)大腦外對(duì)大腦健康至關(guān)重要的管道網(wǎng)絡(luò)，成功改善了老年小鼠的記憶和認(rèn)知，這為開發(fā)更強(qiáng)大的療法來預(yù)防或延緩認(rèn)知衰退打開了一扇窗。
大腦的“排污系統(tǒng)”
早在 2015 年，Jonathan Kipnis 團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊發(fā)表論文【2】，首次發(fā)現(xiàn)了在頭骨與大腦之間存在著腦膜淋巴管網(wǎng)絡(luò)，它們負(fù)責(zé)清除腦脊液中的代謝廢物。這一發(fā)現(xiàn)改變了中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不存在淋巴管的長(zhǎng)期認(rèn)知。這套網(wǎng)絡(luò)也被認(rèn)為是攻克阿爾茨海默病等神經(jīng)退行疾病的關(guān)鍵。
大腦“排污系統(tǒng)”故障，摧毀記憶力
為了測(cè)試小鼠的記憶力，研究團(tuán)隊(duì)將兩根相同的黑桿放在籠子里，讓老年小鼠探索 20 分鐘。第二天，這些小鼠再次得到了一根黑桿，還得到了一個(gè)新物體——一個(gè)銀色的長(zhǎng)方體。記得玩過黑桿的小鼠會(huì)花更多時(shí)間在新物體上。但老年小鼠在兩個(gè)物體上玩耍的時(shí)間大致相同。
接下來，研究團(tuán)隊(duì)通過兩種方式模擬了腦膜淋巴管網(wǎng)絡(luò)功能障礙：
1、手術(shù)結(jié)扎：阻斷小鼠頸部深層淋巴引流；
2、基因干預(yù)：阻斷淋巴管生長(zhǎng)因子 VEGF-C/D；
結(jié)果顯示，4 周后小鼠出現(xiàn)了驚人變化：物體識(shí)別能力下降 50%，面對(duì)新物體毫無興趣；空間記憶受損，在 Y 型水迷宮中失去方向感；關(guān)鍵腦區(qū)（前額葉皮層）突觸失衡，抑制性信號(hào)減少 20%。
揭開幕后黑手——小膠質(zhì)細(xì)胞
通過單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腦膜淋巴管網(wǎng)絡(luò)功能障礙導(dǎo)致了小膠質(zhì)細(xì)胞體積增大 20%，導(dǎo)致它們進(jìn)入亢奮狀態(tài)；溶酶體數(shù)量激增，細(xì)胞進(jìn)入“過度清潔”模式；S100A8/A9 蛋白異常表達(dá)，釋放損傷相關(guān)分子信號(hào)。
最關(guān)鍵的是，阻斷小膠質(zhì)細(xì)胞功能后，所有異常癥狀消失！這表明了小膠質(zhì)細(xì)胞正是連接淋巴系統(tǒng)與神經(jīng)元的關(guān)鍵中間介質(zhì)。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步鎖定了關(guān)鍵炎癥因子——IL-6，具體來說，腦膜淋巴管網(wǎng)絡(luò)受損嚴(yán)重時(shí)，大腦中會(huì)堆積大量廢物，此時(shí)清理廢物的重?fù)?dān)就落在了大腦中的免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞上，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞不堪重負(fù)、精疲力竭。此時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮求救信號(hào)，產(chǎn)生大量 IL-6，導(dǎo)致大腦中 IL-6 水平提高數(shù)倍，直接導(dǎo)致抑制性突觸減少，改變了大腦連接方式，并影響大腦的正常功能。這一發(fā)現(xiàn)也解釋了為何阿爾茨海默病患者的腦脊液中 IL-6 水平異常升高。
逆轉(zhuǎn)時(shí)光：增強(qiáng)老年大腦的“排污系統(tǒng)”
接下來，研究團(tuán)隊(duì)通過向老年小鼠腦膜注射表達(dá) VEGF-C 的 AAV 基因療法，以刺激淋巴管生長(zhǎng)，結(jié)果顯示，與未接受治療的老年小鼠相比，該療法顯著恢復(fù)了老年小鼠腦膜淋巴管功能，并將突觸功能恢復(fù)到了年輕水平，且空間記憶力得到了顯著改善。
除了改善老年小鼠的記憶力外，這種增強(qiáng)腦膜淋巴管的療法還導(dǎo)致了 IL-6 水平下降，從而恢復(fù)大腦的降噪系統(tǒng)。
這些研究結(jié)果表明，改善腦膜淋巴管的健康，可以保持或恢復(fù)認(rèn)知能力。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
● 腦膜淋巴管功能障礙會(huì)破壞大腦皮質(zhì)興奮/抑制平衡，并損害記憶；
● 受損的腦膜淋巴管重塑小膠質(zhì)細(xì)胞的特性和功能；
● 小膠質(zhì)細(xì)胞依的過量 IL-6 介導(dǎo)了神經(jīng)突觸和行為改變；
● 增強(qiáng)腦膜淋巴管，可緩解年齡相關(guān)的神經(jīng)和認(rèn)知衰退。
總的來說，這項(xiàng)研究不僅揭示了大腦“排污系統(tǒng)”腦膜淋巴管網(wǎng)絡(luò)的核心作用機(jī)制，更打開了“神經(jīng)免疫調(diào)控”的新紀(jì)元。在腦膜淋巴管發(fā)現(xiàn)十周年之際，這項(xiàng)新研究進(jìn)一步揭示了該系統(tǒng)對(duì)大腦健康的重要性——健康的大腦不僅需要聰明的神經(jīng)元，更需要暢通的“排污網(wǎng)絡(luò)”。更重要的是，位于大腦外側(cè)的淋巴管更容易靶向，這為大腦疾病的治療開辟了新方向。
論文鏈接：
1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00210-7
2. https://www.nature.com/articles/nature14432
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