盡管代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）已成為全球慢性肝病的主要病因，但其發(fā)病機(jī)制仍不清楚。這種知識上的差距限制了有效藥物療法的發(fā)展，因此，MASLD 正在加重肝病帶來的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。由于全球老年人口的快速增加，且衰老會加重脂肪性肝病，預(yù)計這一問題將會惡化。
衰老的一個關(guān)鍵特征是細(xì)胞衰老（cellular senescence），隨著這些非再生細(xì)胞的不斷累積，器官的功能性質(zhì)量逐漸下降并發(fā)生纖維化。這有助于解釋衰 MASLD 的不良影響，但盡管有各種抗衰老藥物可用，卻尚未轉(zhuǎn)化為更有效的 MASLD 治療方法。
2025年3月28日，杜克大學(xué) Kou Du、Anna Mae Diehl 等人在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：Targeting senescent hepatocytes for treatment of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease and multi-organ dysfunction 的研究論文。
該研究定義了一組衰老肝細(xì)胞基因標(biāo)簽（senescent hepatocyte gene signature，簡稱為SHGS），在此基礎(chǔ)上篩選了能夠選擇性清除 SHGS+ 肝細(xì)胞的候選藥物——DpC，從而改善 MASLD 及多器官功能障礙。
衰老的肝細(xì)胞在代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）中積累，并與更差的臨床結(jié)局相關(guān)。然而，它們的異質(zhì)性以及缺乏特異性標(biāo)志物，使得對其進(jìn)行治療性靶向十分困難。
在這項新研究中，研究團(tuán)隊利用體外和體內(nèi)模型定義了衰老肝細(xì)胞基因標(biāo)簽（senescent hepatocyte gene signature，簡稱為SHGS），并表明其與小鼠模型和大規(guī)模人類隊列中 MASLD 的進(jìn)展/消退情況相一致。
單細(xì)胞核 RNA 測序和功能研究表明，SHGS+ 肝細(xì)胞源自 p21+ 細(xì)胞，喪失關(guān)鍵的肝臟功能，并釋放驅(qū)動疾病進(jìn)展的因素。其中一個因子 GDF15 會隨著 SHGS+ 負(fù)擔(dān)的加重以及病情的發(fā)展而在血液循環(huán)中增多。
通過化學(xué)篩選，研究團(tuán)隊確定了能選擇性清除 SHGS+ 肝細(xì)胞并改善雄性小鼠 MASLD 的藥物——DpC（一種具有抗腫瘤活性的鐵銅螯合劑硫代氨基脲化合物Dp44mT的類似物），值得注意的是，SHGS 富集還與其他器官的功能障礙相關(guān)。
這些發(fā)現(xiàn)證實了 SHGS+ 肝細(xì)胞是 MASLD 的關(guān)鍵驅(qū)動因素，并突顯了靶向衰老細(xì)胞的潛在治療策略在肝病及其他疾病中的應(yīng)用前景。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-025-57616-w
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