基石藥業(yè)在AACR攢了數(shù)個(gè)大招。

       過去市場對(duì)于公司的印象停留在上一個(gè)引進(jìn)產(chǎn)品的時(shí)代，其實(shí)早在2021年公司已經(jīng)投入新型藥物的自主研發(fā)，而這次AACR大會(huì)上，基石藥業(yè)終于把自家的“導(dǎo) 彈武器庫”向大家展示出來，新型抗體領(lǐng)域包括PD-1/VEGF/CTLA-4三抗CS2009 、EGFR/HER3雙抗CS2011，新型ADC領(lǐng)域則包括基于公司自有ADC平臺(tái)開發(fā)出的SSTR2 ADC CS5005、ITGB4 ADC CS5006和EGFR/HER3雙抗ADC CS5007。

       這些分子任何一個(gè)單拎出來，都是潛在FIC或者BIC產(chǎn)品，并且全球市場空間廣闊，擁有很強(qiáng)的出海潛力。

       在雙抗、ADC引領(lǐng)下一個(gè)重磅藥物時(shí)代趨勢愈發(fā)強(qiáng)化的背景下，基石藥業(yè)顯然有能力在這些領(lǐng)域保持強(qiáng)大的競爭力，新型自研產(chǎn)品有望成為未來的時(shí)代尖兵。

       引領(lǐng)多抗狂潮

       雙抗及多抗正在引領(lǐng)全球腫瘤市場的治療迭代，已經(jīng)有PD-1/VEGF雙抗通過頭對(duì)頭三期在PFS數(shù)據(jù)上戰(zhàn)勝了當(dāng)今藥王K藥，而EGFR/c-MET雙抗聯(lián)合蘭澤替尼則是通過頭對(duì)頭三期以O(shè)S的絕 對(duì)優(yōu)勢戰(zhàn)勝了三代主流EGFR抑制劑奧希替尼單藥，提前預(yù)定了未來重磅炸彈的位子。

       PD-1/VEGF雙抗、EGFR/c-MET雙抗的成功，無疑證明了雙抗“1+1＞2”思路的正確性，言下之意在于，雙抗可以通過合理的靶向組合增強(qiáng)靶向特異性和協(xié)同作用，同時(shí)能夠通過對(duì)抗體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)優(yōu)化降低免疫原性和副作用，從而避免雙藥或者多藥聯(lián)用存在的一系列問題。

       一個(gè)好的雙抗技術(shù)平臺(tái)構(gòu)建并非易事，研發(fā)企業(yè)要解決鏈錯(cuò)配、分子穩(wěn)定性與親和力、生產(chǎn)工藝及臨床開發(fā)等大量問題，而隨著三抗、四抗等更多靶點(diǎn)的組合，機(jī)制也隨之變得更復(fù)雜，要構(gòu)建平臺(tái)和解決問題的難度指數(shù)級(jí)提升，但成功帶來的必然是“力大磚飛”的效果。

       站在全球研發(fā)的前沿，基石藥業(yè)早在2022年就開始研發(fā)三抗，跳過了時(shí)下大熱的PD-1/VEGF雙抗，即將在2025 AACR大會(huì)公布全球“First in class”管線PD-1/VEGF/CTLA-4三抗CS2009的研究數(shù)據(jù)。

       基石藥業(yè)CS2009的設(shè)計(jì)思路可謂超前，其采用了PD-1、VEGFA、CTLA-4三個(gè)靶點(diǎn)組合。過去PD-1/VEGF雙抗的機(jī)制上，阻斷PD-1/PD-L1通路是為了恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性，解除腫瘤細(xì)胞與PD-L1結(jié)合的免疫逃逸，而阻斷VEGF/VEGFR信號(hào)通路，則是因?yàn)閂EGF是腫瘤血管新生的關(guān)鍵因子，從而抑制腫瘤血管新生并減緩腫瘤生長，這樣形成了免疫激活和抗血管新生的機(jī)制協(xié)同。CS2009增加阻斷CTLA-4，相當(dāng)于是給T細(xì)胞踩油門疊“Buff”，CTLA-4在早期抑制T細(xì)胞的活化和增殖，阻斷CTLA-4將促進(jìn)更多初始T細(xì)胞的激活和遷移，增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤，以達(dá)到較PD-1/VEGF雙抗更優(yōu)的療效。

       （CS2009結(jié)構(gòu)示意圖）

       盡管PD-1/VEGF雙抗對(duì)比K藥展現(xiàn)出PFS優(yōu)勢，但OS數(shù)據(jù)仍懸而未決，比如，在針對(duì)一線肺癌的IMpower150研究中，PD-1+VEGFA單抗聯(lián)用化療組合對(duì)比PD-1聯(lián)用化療有明顯的PFS獲益，但完全沒有轉(zhuǎn)化為OS獲益，而PD-1+CTLA-4單抗聯(lián)用或與化療組合在肺癌以及其他腫瘤中已有明顯的OS獲益，機(jī)制協(xié)同性非常明確。在目前PD-1/VEGF雙抗、PD-1/CTLA-4雙抗已有分子成藥的背景下，PD-1/VEGF/CTLA-4三抗這樣的設(shè)計(jì)思路賠率很高。此外，其通過疊加CTLA-4抑制功能，進(jìn)一步提升了對(duì)PD-1療法響應(yīng)不佳的包含PD-L1低表達(dá)或PD-L1陰性患者的療效，潛在適應(yīng)癥市場空間較PD-1/VEGF雙抗進(jìn)一步擴(kuò)大，有望真正的顛覆目前PD-1聯(lián)合化療在多個(gè)腫瘤一線治療的地位。過去康方生物、禮新醫(yī)藥的PD-1/VEGF雙抗在臨床早期均達(dá)成超5億美金首付款或交易總額超過30億美金，可以預(yù)見基石藥業(yè)CS2009未來進(jìn)入臨床之后的價(jià)值。

       CS2009不僅是全球FIC，而且其臨床前數(shù)據(jù)一定程度上反饋了分子設(shè)計(jì)策略的有效性，展現(xiàn)出相比雙抗更有可能成為BIC的潛力。在非人靈長類實(shí)驗(yàn)中，CS2009的最高非嚴(yán)重毒性劑量和未見明顯毒性反應(yīng)劑量為100mg/kg，可以預(yù)見該藥未來廣闊的治療劑量窗口；并且，CS2009對(duì)于T細(xì)胞的激活顯示出劑量依賴性，這很可能意味著分子設(shè)計(jì)策略的正向反饋。

       目前，CS2009正在晚期實(shí)體瘤患者中開展一項(xiàng)全球多中心臨床研究，研究包括劑量探索階段和療效驗(yàn)證階段，適應(yīng)癥涵蓋非小細(xì)胞肺癌，卵巢癌，肝細(xì)胞癌，三陰性乳腺癌等。鑒于CS2009在猴子毒理實(shí)驗(yàn)中的有益表現(xiàn)，其一期最大爬坡劑量和安全性受到關(guān)注，未來有望在一期POC驗(yàn)證性數(shù)據(jù)后快速推進(jìn)關(guān)鍵性注冊(cè)臨床。

       相比CS2009，另一項(xiàng)在AACR公布的EGFR/HER3雙抗CS2011相對(duì)是更成熟的靶點(diǎn)組合，EGFR、HER3同屬HER家族受體酪氨酸激酶并在多種腫瘤上高表達(dá)，雙抗可同時(shí)阻斷其與配體的結(jié)合達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。

       從百利天恒、映恩生物的兩筆EGFR/HER3雙抗ADC交易歷程來看，前者與BMS的交易充分說明了EGFR/HER3雙抗及ADC的潛在巨大市場價(jià)值，后者與Avenzo的交易則是說明了先發(fā)藥物可能存在一定的可迭代性，特別是抗體分子設(shè)計(jì)、靶點(diǎn)親和力篩選等基礎(chǔ)層面對(duì)分子有效性、安全性影響巨大；另一方面，EGFR/HER3雙抗的設(shè)計(jì)或構(gòu)建，尤其是對(duì)兩大靶點(diǎn)的親和力、內(nèi)吞性等特征，對(duì)于自身與后續(xù)雙抗ADC的成藥有著舉足輕重的作用。

       2025 AACR已公開的數(shù)據(jù)顯示，CS2011可以靶向幾乎所有HER家族受體的信號(hào)傳導(dǎo)，對(duì)EGFR+和/或HER3+的腫瘤細(xì)胞具有很強(qiáng)的親和力，其比EGFR單抗、HER3單抗和一種同類雙抗誘導(dǎo)的內(nèi)化速度更快更深，這些特質(zhì)都表明CS2011擁有較強(qiáng)的成藥特質(zhì)。

       （CS2011結(jié)構(gòu)示意圖）

       雖然我們并未看到基石藥業(yè)發(fā)布自家新型的雙/多抗創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái)，但不難從CS2009、CS2011這兩大管線特質(zhì)看出，公司具備前沿且差異化的復(fù)雜雙抗或多抗設(shè)計(jì)能力，同時(shí)聚焦現(xiàn)有全球研發(fā)管線的未滿足需求，來創(chuàng)造FIC或BIC的管線機(jī)會(huì)。

       新型ADC平臺(tái)量產(chǎn)FIC

       在ADC領(lǐng)域，基石藥業(yè)進(jìn)度最快的ROR1 ADC管線CS5001已經(jīng)進(jìn)入了出海關(guān)鍵期。CS5001目前臨床進(jìn)度全球第二，在FIC默沙東的MK-2140最近公布一線治療DLBCL的二期臨床實(shí)現(xiàn)100% CR數(shù)據(jù)下，這個(gè)賽道的交易預(yù)計(jì)會(huì)持續(xù)升溫。

       基石藥業(yè)擁有CS5001除韓國以外的權(quán)益，其最初從LigaChem引進(jìn)，采用的ConjuAll偶聯(lián)技術(shù)，其Linker采用β-葡萄糖苷連接子（親水性好、聚集體產(chǎn)生少），而最差異化的技術(shù)則是pPBD（PBD毒素上擁有遮蔽部分，只有進(jìn)入腫瘤細(xì)胞才會(huì)恢復(fù)毒性）。

       此次在AACR公布的兩款A(yù)DC管線CS5005、CS5006，也正式宣告基石藥業(yè)新一代的ADC平臺(tái)已經(jīng)發(fā)力，并且一推出便至少造出了兩款FIC分子。

       基石藥業(yè)的新一代ADC平臺(tái)，相較引進(jìn)的ConjuAll平臺(tái)具備很大的差異化和革新特點(diǎn)，首先抗體方面，過去基石藥業(yè)的舒格利單抗（抗PD-L1）和nofazinlimab（抗PD-1單抗）已經(jīng)證明了公司在抗體層面的能力，這次新平臺(tái)將搭載全人源、高親和力、高選擇性的專有抗體；最令人注意的Linker方面，公司有專有自研的Linker，除了沿襲過去β-葡萄糖苷連接子作為切割點(diǎn)之外，針對(duì)特定適應(yīng)癥公司擇機(jī)在Linker層面新增一個(gè)蛋白切割酶（雙酶協(xié)同切割），這能夠使藥物更腫瘤特異, 更穩(wěn)定性地釋放，提升了安全性和藥物半衰期；Payload方面，公司不限于PBD這一毒素，根據(jù)不同的適應(yīng)癥選擇不同特性的毒素，以達(dá)到療效最大化的目的。

       CS5005、CS5006兩大新靶點(diǎn)的ADC，在靶點(diǎn)的選擇和立項(xiàng)設(shè)計(jì)層面無疑帶有巧思和前瞻性。

       CS5005是一款SSTR2 ADC，大概也是全球首 款SSTR2 ADC藥物，SSTR2在神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）、神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）中過度表達(dá)，過去同靶點(diǎn)諾華的PRRT產(chǎn)品Lutathera在2024年實(shí)現(xiàn)7.24億美元的收入，展現(xiàn)了該靶點(diǎn)在NETs適應(yīng)癥領(lǐng)域的潛力。

       基石藥業(yè)瞄準(zhǔn)了同類核藥產(chǎn)品在生產(chǎn)制造（核素儲(chǔ)存）、運(yùn)輸（半衰期&范圍輻射）、使用過程中（隔離）的局限性，開發(fā)了CS5005作為同類首 創(chuàng)的ADC藥物。該產(chǎn)品搭載了SSTR2高親和力全人源抗體，Linker為β-葡聚糖苷CSL連接體，Payload為拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑exatecan（DAR為4）。在臨床前，CS5005的抗體展現(xiàn)出與SSTR2陽性細(xì)胞的高選擇性且高親和力結(jié)合，并在腫瘤細(xì)胞上高速內(nèi)化。

       SSTR2除了在NETs領(lǐng)域有驗(yàn)證的市場潛力外，由于SSTR2和DLL3在SCLC上均高表達(dá)（SSTR2在N亞型中高表達(dá)、DLL3在SCLC-A亞型中高表達(dá)），而兩者分別作用腫瘤細(xì)胞的增殖抑制和分化，未來雙靶點(diǎn)藥物或者藥物聯(lián)用有望達(dá)到SCLC適應(yīng)癥廣譜療效。因此，除SSTR2 ADC外，基石藥業(yè)也在同步推進(jìn)SSTR2/DLL3雙特異性ADC（CS5008）的研發(fā)進(jìn)程。數(shù)據(jù)顯示，SCLC的A亞型和N亞型分別占到該疾病的50%以上和20-30%，CS5008有望覆蓋90%及以上的SCLC市場，同時(shí)通過SSTR2/DLL3雙靶點(diǎn)的強(qiáng)特異性和ADC強(qiáng)力殺傷腫瘤的特點(diǎn)解決目前單靶點(diǎn)治療藥物難以克服的腫瘤異質(zhì)性難題，潛在市場空間廣闊。

       CS5006是一款I(lǐng)TGB4 ADC，這同樣是一款全球首 創(chuàng)ADC（目前尚未有同靶點(diǎn)ADC進(jìn)入臨床）。

       ITGB4在多種腫瘤中高表達(dá)，包括非小細(xì)胞肺癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、食管鱗狀細(xì)胞癌等，但在正常組織中低表達(dá)，接近于HER2的表達(dá)模式，且其高表達(dá)水平與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)，這使得其成為理想的治療開發(fā)靶點(diǎn)。

       值得注意的是，CS5006由基石藥業(yè)人工智能的目標(biāo)識(shí)別平臺(tái)輔助開發(fā)，搭載了人源化的抗ITGB4抗體、專有的CSL連接體和經(jīng)過良好驗(yàn)證的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑exatecan。CS5006不僅能觸發(fā)快速、高水平的內(nèi)化，并且在體內(nèi)外試驗(yàn)中對(duì)表達(dá)ITGB4的腫瘤細(xì)胞均具有強(qiáng)效抗腫瘤活性。

       根據(jù)業(yè)內(nèi)人士預(yù)計(jì)，未來近一半的現(xiàn)有IO療法將從IO+化療升級(jí)為IO+ADC聯(lián)合療法，相關(guān)適應(yīng)癥的市場規(guī)?？蓪?shí)現(xiàn)1-2倍的擴(kuò)容?；帢I(yè)通過前瞻性布局，到如今坐擁多抗、多個(gè)潛在FIC、BIC的ADC分子以及ADC創(chuàng)新平臺(tái)，未來其多樣化的聯(lián)用組合將逐步擴(kuò)大競爭優(yōu)勢。

       雙抗ADC時(shí)代

       雙抗ADC成為了新一代ADC藥物的開發(fā)熱點(diǎn)和趨勢。相比單抗ADC，雙抗ADC不僅擁有增強(qiáng)腫瘤靶向性、改善內(nèi)化效率、更好克服耐藥性等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)越來越多的MNC免疫藥物選擇探索與雙抗ADC的聯(lián)合用藥療效。

       相比單抗ADC和雙抗，雙抗ADC需要開發(fā)者同時(shí)具備ADC和雙抗兩大開發(fā)能力，以克服靶點(diǎn)選擇、抗體設(shè)計(jì)、偶聯(lián)工藝、穩(wěn)定性優(yōu)化以及臨床開發(fā)等多方面的挑戰(zhàn)。難得的是，基石藥業(yè)不僅能開發(fā)出雙抗、三抗這樣的復(fù)雜抗體，同時(shí)在ADC領(lǐng)域能夠創(chuàng)新Linker技術(shù)。

       在AACR亮相的EGFR/HER3雙抗ADC管線CS5007，正是該技術(shù)背景下推出的創(chuàng)新分子。

       CS5007的EGFR/HER3雙抗抗體骨架是CS2011，前面已經(jīng)分析過CS2011的設(shè)計(jì)和臨床前數(shù)據(jù)能夠解決腫瘤異質(zhì)性，沒有意外的話Linker將搭載基石藥業(yè)專有的親水性、穩(wěn)定的β-葡萄糖苷連接子確保該分子擁有較強(qiáng)的內(nèi)吞效率，Payload大概率還是拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑exatecan。

       目前全球范圍內(nèi)EGFR/HER3雙抗ADC只有百利天恒的BL-B01D1處于臨床階段，前不久映恩生物的DB-1418則是處于臨床前階段，兩款藥物均實(shí)現(xiàn)了高溢價(jià)出海。之所以能夠獲得海外資本青睞，源于百利天恒的BL-B01D1在過去的NSCLC一期臨床數(shù)據(jù)中，無論在TKI耐藥EGFR突變患者還是在EGFR野生型患者中均取得優(yōu)異療效，同時(shí)也對(duì)其他實(shí)體瘤有效，EGFR/HER3雙抗ADC具備泛腫瘤重磅炸彈的潛力。

       基石藥業(yè)CS5007被設(shè)計(jì)為潛在同類最佳的EGFR/HER3雙抗ADC，在臨床前數(shù)據(jù)中，不僅基于CS2011抗體骨架展現(xiàn)出對(duì)EGFR+和/或HER3+的腫瘤細(xì)胞的高親和力，而且CS5007還觸發(fā)了這些細(xì)胞上的靶向受體的高速內(nèi)化，高效且有選擇性地釋放毒素, 導(dǎo)致強(qiáng)力且精準(zhǔn)的細(xì)胞殺傷。這意味著CS5007能夠改善同類藥物BL-B01D1治療窗口不顯著的問題。

       對(duì)于雙抗ADC分子的布局和組合構(gòu)建，基石藥業(yè)除了在AACR展示的CS5007，還有上文提及的CS5008。具體而言，SSTR2 ADC管線CS5005只是先鋒，公司將雙抗ADC技術(shù)應(yīng)用在SSTR2、DLL3等NET、NEC和SCLC高表達(dá)的靶點(diǎn)中，創(chuàng)造迭代的SSTR2/DLL3雙抗ADC管線 CS5008，以期對(duì)現(xiàn)有SSTR2 ADC和第一代SSTR2 RDC做出突破。

       過去，DLL3和SSTR2的單靶點(diǎn)ADC或RDC達(dá)成了眾多的重磅交易，國內(nèi)早期臨床的DLL3 ADC近幾筆BD總額均為10億美元起步，而SSTR2靶點(diǎn)近期也錄得7.45億美元的大額交易，可以期待SSTR2/DLL3雙靶點(diǎn)藥物帶來的疊加的出海價(jià)值。

       結(jié)語：從AACR大會(huì)公布的一攬子管線中，我們能夠看到基石藥業(yè)迸發(fā)出來的前沿靶點(diǎn)立項(xiàng)布局能力和新型技術(shù)平臺(tái)構(gòu)建能力，其不僅在當(dāng)前ADC、多抗新時(shí)代擁有極大的出海潛能，同時(shí)確保了走在未來多抗、雙抗ADC的新時(shí)代最前列，我們只需靜待其不斷成長兌現(xiàn)。