最近心血管領(lǐng)域的里程碑和催化有點(diǎn)多。

早前，恒瑞醫(yī)藥與默沙東就旗下Lp(a)口服小分子HRS-5346以2億美元首付款+17.7億里程碑及銷售分成達(dá)成授權(quán)協(xié)議，讓人看到了國(guó)產(chǎn)心血管領(lǐng)域創(chuàng)新分子亦能拿下大的BD。

3月底，AZ在美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）年會(huì)公布了口服PCSK9抑制劑AZD0780的2b期數(shù)據(jù)同樣也令人振奮，其在12周內(nèi)實(shí)現(xiàn)了約50%的LDL - C（低密度脂蛋白膽固醇）降低，該藥物無(wú)需空腹即可服用。接下來(lái)的兩個(gè)月，最令投資者關(guān)注的莫過(guò)于兩大心血管領(lǐng)域“新秀”BridgeBio Pharma和Al

nylam Pharmaceuticals一季度的成績(jī)單，這涉及到轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌?。ˋTTR-CM）這一大市場(chǎng)的全球競(jìng)爭(zhēng)格局變革。

01
ATTR-CM大市場(chǎng)

轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌?。ˋTTR-CM）是一種由轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）錯(cuò)誤折疊引發(fā)的致命性心肌病，TTR原以四聚體形式穩(wěn)定存在負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)甲狀腺素和視黃醇結(jié)合蛋白，但在基因突變、炎癥或衰老等因素作用下，四聚體解離成單體并錯(cuò)誤折疊形成淀粉樣纖維，錯(cuò)誤折疊TTR蛋白在心肌間質(zhì)沉積會(huì)導(dǎo)致心肌增厚、舒張功能受限，最終進(jìn)展為心力衰竭。

ATTR-CM又可以分為遺傳型（hATTR-CM）、野生型（wtATTR-CM），前者由于與TTR基因突變相關(guān)，發(fā)病年齡更早，嚴(yán)重程度更高；后者患病率會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)，更多見(jiàn)于60歲以上男性。

ATTR-CM患者生存質(zhì)量較低，同時(shí)生存率較低，存在較大的未滿足臨床需求。一方面，數(shù)據(jù)顯示全球約有5萬(wàn)名hATTR患者，20-30萬(wàn)名wtATTR患者，以wtATTR為例mOS在診斷后大概也就是43-57個(gè)月，且75%患者對(duì)現(xiàn)有治療應(yīng)答不佳；另一方面，ATTR可能引起多種不良反應(yīng)，例如心衰、呼吸困難、虛弱、知覺(jué)喪失等，且治療通常需要延續(xù)一生，疾病負(fù)擔(dān)較重。

據(jù)報(bào)道，中國(guó)ATTR-CM患者數(shù)可能達(dá)到27萬(wàn)，診斷率不足1%，這意味著還有大量患者未被診斷。據(jù)Intellia Therapeutics預(yù)計(jì)，全球ATTR-CM藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)到2028年將達(dá)到約120億美元，可見(jiàn)這個(gè)“罕見(jiàn)病”的市場(chǎng)潛力巨大。

在2017年以前，全球治療ATTR-CM的方案和手段非常有限，僅能通過(guò)肝臟移植或者使用在部分國(guó)家獲批的氯苯唑酸進(jìn)行治療。

2019年輝瑞的口服TTR穩(wěn)定劑Tafamidis獲批，才將ATTR-CM治療藥物的市場(chǎng)潛力充分發(fā)揮，2024年錄得33.21億美元銷售額，位列輝瑞十大銷售藥物之一。

TTR穩(wěn)定劑為通過(guò)穩(wěn)定TTR四聚體結(jié)構(gòu)，抑制其解離為致病單體，延緩淀粉樣蛋白沉積；在Tafamidis的III期ATTR-ACT研究顯示，治療30個(gè)月后，全因死亡率降低30%，心血管相關(guān)住院率降低32%。

Tafamidis作為老一代的TTR穩(wěn)定劑，其仍存在一定的不足。一方面，其對(duì)hATTR（變異型）患者療效有限，ATTR-ACT研究中hATTR亞組全因死亡率未顯著降低；另一方面，其起效較慢，需要長(zhǎng)期用藥才能降低死亡率和住院率，同時(shí)有一定胃腸道副作用（最常見(jiàn)為腹瀉）。

02
三雄爭(zhēng)霸

隨著B(niǎo)ridgeBio的新一代口服TTR穩(wěn)定劑Acoramidis在2024年11月獲批、Alnylam的RNAi療法Vutrisiran在2025年3月獲批，海外機(jī)構(gòu)預(yù)計(jì)未來(lái)ATTR-CM治療藥物市場(chǎng)將呈現(xiàn)“三強(qiáng)爭(zhēng)霸”的局面。

瑞銀在采訪的一位管理超過(guò)1000位ATTR-CM患者的心臟病專家在訪談中預(yù)計(jì)，隨著兩款新藥物的上市，2025年底前ATTR-CM新增患者病例開(kāi)具廚房的比例各占三分之一，而到2026年底可能達(dá)到2:2:1的比例（Acoramidis：Vutrisiran：Tafamidis）。

兩款新獲批藥物有何獨(dú)特之處？

BridgeBio的Acoramidis與輝瑞的Tafamidis一樣均為TTR穩(wěn)定劑，其改善了Tafamidis存在的起效慢、對(duì)變異型患者療效有限的不足，同時(shí)更大幅度的降低了患者的全因死亡率和心血管相關(guān)住院風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)公司口徑，Acoramidis是一種近完全 （≥90%） 轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白 （TTR） 穩(wěn)定劑。

Acoramidis的ATTRibute-CM三期研究顯示，接受Acoramidis治療的患者3個(gè)月內(nèi)就出現(xiàn)顯著的心血管獲益，包括降低全因死亡率和心血管相關(guān)住院風(fēng)險(xiǎn)等；在30個(gè)月時(shí)，Acoramidis組患者的心血管相關(guān)住院事件減少了42%，心血管住院事件的累積頻率降低了50%，在變異型和野生型患者均展現(xiàn)出療效。

在ACC 大會(huì)另一項(xiàng)Acoramidis壁報(bào)顯示，無(wú)論是接受安慰劑治療ATTR-CM患者還是接受安慰劑和Tafamidis治療的患者，Acoramidis均顯著增加了血清TTR水平；相反，將Tafamidis添加到Acoramidis中并未顯示血清TTR水平進(jìn)一步增加，這一結(jié)果也反映了Acoramidis潛在Me better的屬性。

Alnylam的Vutrisiran與輝瑞、BridgeBio兩款口服穩(wěn)定劑的機(jī)制截然不同，是一種化學(xué)修飾的siRNA，能夠特異性靶向TTR的mRNA使其在肝臟中的催化降解，通過(guò)降解TTR mRNA減少血清中TTR蛋白的水平，從而減少了TTR淀粉樣蛋白在組織中的沉積，達(dá)到從上游層面解決問(wèn)題的目的。

在Vutrisiran治療ATTR-CM的HELIOS-B三期研究中，接受Vutrisiran治療的患者在36個(gè)月內(nèi)將死亡和心臟相關(guān)事件的風(fēng)險(xiǎn)降低了28%。延長(zhǎng)至42個(gè)月的隨訪期內(nèi)，總?cè)巳旱乃劳鲲L(fēng)險(xiǎn)降低了36%。

（上述三款藥物對(duì)比）

從兩款迭代的療效和安全性上看，Acoramidis在起效時(shí)間和心血管控制事件層面均具備不錯(cuò)的優(yōu)勢(shì)，并且價(jià)格與Tafamidis相當(dāng)，患者轉(zhuǎn)化相對(duì)好；而Vutrisiran則是在更長(zhǎng)的隨訪期展現(xiàn)了不錯(cuò)的生存獲益，同時(shí)海外部分臨床醫(yī)生給予了很高的評(píng)價(jià)。

03
值得關(guān)注的同賽道管線

全球范圍來(lái)看，參與ATTR-CM藥物研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)的選手不少，但前述的TTR穩(wěn)定劑、siRNA療法均代表了目前的主流思路，這里不得不提的還有一種新型思路：體內(nèi)基因編輯療法。

這一領(lǐng)域頗具代表性的藥物為Intellia Therapeutics的NTLA-2001，該藥通過(guò)脂質(zhì)納米顆粒LNP向患者肝臟細(xì)胞遞送CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng)，靶向永久性地敲除TTR基因，減少血清中TTR蛋白的生成，這也從理論上看到了治愈ATTR-CM的希望。

NTLA-2001的一期臨床數(shù)據(jù)顯示，接受1.0mg/kg劑量組的6名患者血清TTR蛋白水平下降了93%，并且在治療后2-12個(gè)月的隨訪期，患者的TTR水平持續(xù)保持下降。

該藥物的早期臨床治療效果十分顯著，不過(guò)其在多發(fā)性神經(jīng)疾病的臨床中不良反應(yīng)率較高，安全性需要進(jìn)一步在大樣本的三期臨床數(shù)據(jù)中觀察驗(yàn)證。

放眼國(guó)內(nèi)，目前針對(duì)ATTR-CM研發(fā)進(jìn)度較前的創(chuàng)新管線為倍特藥業(yè)的siRNA藥物BPR-30221616注射液（剛進(jìn)入臨床，全球第二款針對(duì)該疾病的siRNA藥物）、堯唐生物的體內(nèi)基因編輯藥物YOLT-201（已有IIT數(shù)據(jù)，進(jìn)入注冊(cè)臨床），兩者分別追隨Alnylam和Intellia的路線，未來(lái)值得期待。

拋開(kāi)ATTR-CM適應(yīng)癥賽道不談，心血管創(chuàng)新藥物存在廣闊的機(jī)會(huì)。

兩款PCSK9單抗2023年全球銷售近30億美元，AZ通過(guò)研發(fā)口服藥物AZD0780改善患者依從性，同樣默沙東MK - 0616也是該策略下的競(jìng)品，部分海外機(jī)構(gòu)更是給出了50億美元的市場(chǎng)機(jī)會(huì)預(yù)測(cè)。

同樣針對(duì)降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風(fēng)險(xiǎn)的，Lp(a)靶點(diǎn)藥物顯然也存在巨大的機(jī)會(huì)，恒瑞、石藥相關(guān)分子均達(dá)成了不俗的對(duì)外授權(quán)，這類藥物未來(lái)極有可能將與PCSK9藥物聯(lián)用，探索更大市場(chǎng)的可能性。

當(dāng)然，除上面提到這些之外還有不少的潛力靶點(diǎn)，包括調(diào)控甘油三酯代謝的ANGPTL3/4、可改善心肌肥厚的GDF-15/MSTN（肌肉生長(zhǎng)抑制素）等，以及可聚焦難治的射血分?jǐn)?shù)保留型心衰（HFpEF）開(kāi)發(fā)藥物等。

結(jié)語(yǔ)：心血管藥物的傳奇之旅還在延續(xù)，ATTR-CM這樣的“罕見(jiàn)病”都能讓BridgeBio、Alnylam這樣的中大型Biotech綻放出耀眼的價(jià)值光芒，它的每一個(gè)細(xì)分賽道機(jī)會(huì)，都值得我們重視。