前列腺癌是全球男性第二大常見(jiàn)癌癥，年新發(fā)病例約146.6萬(wàn)例，死亡約39.6萬(wàn)例。在美國(guó)，前列腺癌發(fā)病率長(zhǎng)期居于男性首位，占新發(fā)癌癥的30%。我國(guó)是傳統(tǒng)前列腺癌低發(fā)病率的國(guó)家，但近十年來(lái)急劇增長(zhǎng)，是增速最快的男性惡性腫瘤，已從2010年前的第13位躍居至2022年的第6位。2022年新發(fā)病例達(dá)13.42萬(wàn)例（較2015年增長(zhǎng)86%），死亡4.75萬(wàn)例。眾多研究表明，前列腺癌的發(fā)病機(jī)制存在顯著種族差異。在歐美人群中，約80%的前列腺癌由ETS基因融合驅(qū)動(dòng)，這一突變被認(rèn)為是癌變的核心分子事件。然而，亞洲人群ETS融合發(fā)生率僅為10%，且多數(shù)病例缺乏明確的驅(qū)動(dòng)基因特征。這種差異提示亞洲人群前列腺癌可能具有獨(dú)特的起源機(jī)制。此外，中國(guó)患者中FOXA1突變（約41%）的占比顯著高于西方人群，但尚未被充分關(guān)聯(lián)至特定的細(xì)胞起源。有研究表明，中國(guó)患者前列腺癌中基底細(xì)胞和管腔細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組特征與歐美人群存在明顯差異，部分細(xì)胞亞型在亞洲人群中更為富集。這些發(fā)現(xiàn)提示：不同種族的腫瘤可能起源于不同的細(xì)胞群，而目前針對(duì)中國(guó)人群的前列腺癌細(xì)胞起源研究仍存在空白。系統(tǒng)性解析前列腺上皮細(xì)胞的區(qū)域分布和分子亞型，將有助于揭示中國(guó)人群前列腺癌的起源機(jī)制。

前列腺的解剖分區(qū)（外周帶、移行帶、中央帶）與疾病發(fā)生密切相關(guān)：70%的前列腺癌起源于外周帶，而90%的良性增生（BPH）發(fā)生于移行帶。這種“區(qū)域偏好”可能與不同分區(qū)的上皮細(xì)胞特征及微環(huán)境差異密切相關(guān)。例如，外周帶的間質(zhì)成纖維細(xì)胞高表達(dá)WNT5A和RSPO3（促進(jìn)管腔細(xì)胞增殖），而移行帶成纖維細(xì)胞分泌FGF10和BMP4（抑制上皮過(guò)度生長(zhǎng)）。單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)一步揭示，外周帶的KRT17+基底細(xì)胞具有更強(qiáng)的干細(xì)胞特性，而移行帶的ESR1+基底細(xì)胞則與激素響應(yīng)相關(guān)。此外，外周帶腺體周?chē)拿庖呶h(huán)境（如M2型巨噬細(xì)胞富集）可能通過(guò)分泌IL-6和TGF-β促進(jìn)癌變。如能突破前列腺疾病的“區(qū)域偏好”這一問(wèn)題，將推動(dòng)針對(duì)區(qū)域特異性疾病的精準(zhǔn)干預(yù)策略。

前列腺癌還是一種與年齡極度相關(guān)的疾病。在70-79歲男性中，尸檢發(fā)現(xiàn)前列腺腫瘤的比例在白人群體中占36%，非裔美國(guó)人群體中高達(dá)51%。另外有研究顯示，40歲以下男性的前列腺癌發(fā)病率小于 0.01%，極為罕見(jiàn)；40歲后每增加10歲，發(fā)病率幾乎翻倍；80-89歲人群患病風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)70%。而肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等中位確診年齡 在60-70歲，但青年患者（＜40歲）比例逐年上升，與前列腺癌的“老年主導(dǎo)”特征形成強(qiáng)烈對(duì)比。近期研究揭示，正常前列腺上皮細(xì)胞在衰老過(guò)程中積累體細(xì)胞突變，其中外周區(qū)腺體的突變負(fù)荷最高。然而，在衰老過(guò)程中前列腺的細(xì)胞演化規(guī)律尚未明確。解析前列腺衰老相關(guān)的細(xì)胞圖譜變化，將為前列腺癌的早期預(yù)警和干預(yù)提供關(guān)鍵靶點(diǎn)。

前列腺的經(jīng)典功能包括：1）外分泌功能，它可分泌前列腺液，是精液的重要組成成分,對(duì)于維持精子的正常功能具有重要作用；2）控制排尿功能，其環(huán)狀平滑肌纖維圍繞尿道前列腺部，參與構(gòu)成尿道內(nèi)括約肌，發(fā)生排尿沖動(dòng)時(shí)，伴隨著逼尿肌的收縮，內(nèi)括約肌松弛，使排尿順利進(jìn)行。前列腺中存在神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞（NE細(xì)胞，占比<0.1%），其分泌的5-羥色胺（5-HT）和神經(jīng)肽Y（NPY）可通過(guò)血腦屏障影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。然而，研究者團(tuán)隊(duì)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，前列腺癌根治術(shù)后患者常出現(xiàn)焦慮、失眠等神經(jīng)癥狀，推測(cè)其可能具備未被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌功能的組織結(jié)構(gòu)或細(xì)胞類(lèi)型。闡明前列腺內(nèi)具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的細(xì)胞類(lèi)型及其空間定位對(duì)于理解正常前列腺的生理功能具有重要作用。

2024年4月1日，海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院任善成教授，華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院諶科教授和廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院古迪教授等合作，在 Nature Genetics 期刊發(fā)表題為：Spatially resolved transcriptomic analysis of the adult human prostate 的研究論文。

該研究構(gòu)建了首個(gè)高分辨率成年人前列腺空間圖譜，系統(tǒng)解析了前列腺的空間異質(zhì)性與細(xì)胞組成。研究團(tuán)隊(duì)整合11例膀胱癌根治術(shù)患者的前列腺樣本，對(duì)25.3萬(wàn)個(gè)單細(xì)胞及3.4萬(wàn)個(gè)細(xì)胞核進(jìn)行測(cè)序分析，鑒定出126個(gè)細(xì)胞亞群，揭示人類(lèi)前列腺中新型細(xì)胞類(lèi)型及其空間分布特征。該研究首次在亞型水平揭示ETS融合陰性前列腺癌的潛在起源細(xì)胞——type2管腔細(xì)胞和SFTPA2+管腔細(xì)胞，其在外周帶與移行帶的特異性分布解釋了前列腺癌發(fā)病的解剖區(qū)域偏好性。其次，未發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的type2與SFTPA2+管腔細(xì)胞豐度隨年齡增長(zhǎng)逐漸增多，其拷貝數(shù)變異（CNA）與克隆擴(kuò)增可能是癌前病變的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。前列腺間質(zhì)微環(huán)境亦呈現(xiàn)高度異質(zhì)性：外周帶富集的2型成纖維細(xì)胞通過(guò)分泌RSPO1-3調(diào)控管腔分化，而中央/移行帶的1型成纖維細(xì)胞分泌NRG1-2/WNT5A并形成尿道周?chē)厥饨Y(jié)構(gòu)，該區(qū)域聚集表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志CHGB的成纖維細(xì)胞，與組織駐留巨噬細(xì)胞共同構(gòu)成潛在神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控樞紐。

該工作的主要發(fā)現(xiàn)包括：

正常前列腺細(xì)胞類(lèi)型圖譜

研究人員對(duì)兩個(gè)隊(duì)列（分別納入7例和4例患者）進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）。在第一隊(duì)列中，使用BD Rhapsody平臺(tái)對(duì)33份樣本（中央帶10份、移行帶11份、外周帶12份）進(jìn)行測(cè)序。在第二隊(duì)列中，對(duì)來(lái)自4例患者的外周帶、移行帶和中央帶樣本進(jìn)行了10X Multiome和Visium空間轉(zhuǎn)錄組聯(lián)合分析。經(jīng)質(zhì)控篩選后，共獲得253,381個(gè)高質(zhì)量單細(xì)胞和34,876個(gè)細(xì)胞核的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)用于下游分析。初步注釋基于標(biāo)記基因鑒定出15種主要細(xì)胞類(lèi)型，進(jìn)一步分群共鑒定出126種具有獨(dú)特轉(zhuǎn)錄特征的細(xì)胞亞型（圖1）。

圖1. 研究設(shè)計(jì)及工作流程、正常前列腺單細(xì)胞圖譜

前列腺上皮細(xì)胞的區(qū)帶偏好性與亞群分布

通過(guò)聚類(lèi)分析，研究人員在單細(xì)胞和10X Multiome數(shù)據(jù)中分別鑒定出35和19個(gè)上皮細(xì)胞亞群。細(xì)胞分為三大類(lèi)：KRT5+基底細(xì)胞（表達(dá)CK5+標(biāo)志物）、DPP4+（CD26+）管腔/腺泡細(xì)胞以及KRT5-DPP4-導(dǎo)管管腔細(xì)胞（dLum細(xì)胞），后者主要分布于前列腺導(dǎo)管區(qū)域。不同分區(qū)的細(xì)胞分布具有顯著異質(zhì)性。

區(qū)域特異性腺泡結(jié)構(gòu)

管腔細(xì)胞分群鑒定出8個(gè)亞群。L6_Lum-type4-TGM4細(xì)胞為中央帶特有，而外周帶/移行帶腺泡呈現(xiàn)L7_Lum-type1和L8_Lum-type2信號(hào)混合區(qū)域，提示細(xì)胞狀態(tài)動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)化。中央帶腺泡（TGM4+）具有獨(dú)特性，而SFTPA2+腺泡鄰近區(qū)域檢測(cè)到type1腺泡信號(hào)。

非ETS前列腺癌的分子特征與起源

通過(guò)空間轉(zhuǎn)錄組分析，研究人員驗(yàn)證了攜帶CNAs的腺泡仍保留特異性管腔特征。TCGA數(shù)據(jù)顯示，type2和SFTPA2+特征是ETS陰性前列腺癌的共性標(biāo)志，其表達(dá)強(qiáng)度與腫瘤純度呈負(fù)相關(guān)。亞洲隊(duì)列（CPGEA）中ETS陰性癌占比更高，進(jìn)一步支持其起源于特定管腔細(xì)胞。單細(xì)胞數(shù)據(jù)中，12例前列腺癌中有11例顯示type2特征，其中4例混合SFTPA2+信號(hào)?？臻g轉(zhuǎn)錄組直接觀察到type2癌前病變向腫瘤的轉(zhuǎn)化，支持前列腺癌多灶性起源模型。

前列腺中間質(zhì)細(xì)胞的亞型分析

前列腺中成纖維細(xì)胞分布存在顯著異質(zhì)性。1型成纖維細(xì)胞主要分布于中央帶和移行帶，而2型成纖維細(xì)胞在外周帶富集。空間轉(zhuǎn)錄組分析揭示了成纖維細(xì)胞在前列腺中的獨(dú)特分布模式。1型成纖維細(xì)胞聚集于近端前列腺的尿道周?chē)?，形成尿道和腺管的外鞘，而平滑肌?型成纖維細(xì)胞在此區(qū)域極少分布。相比之下，2型成纖維細(xì)胞散布于平滑肌間隙中，幾乎完全位于外周帶的腺體結(jié)構(gòu)周?chē)?。在中央帶?型成纖維細(xì)胞與平滑肌共同定位于TGM4+腺泡周?chē)?，這與移行帶和外周帶的分布模式形成鮮明對(duì)比。此外，空間轉(zhuǎn)錄組分析揭示了尿道周?chē)鷧^(qū)域中1型成纖維細(xì)胞的聚集，這些區(qū)域缺乏上皮細(xì)胞。這些聚集區(qū)包含大量RTM和少量中性粒細(xì)胞。有趣的是，聚集的1型成纖維細(xì)胞高表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)分泌蛋白嗜鉻粒蛋白B（CHGB）。這一發(fā)現(xiàn)解釋了CHGB與其他神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物之間的弱相關(guān)性，以及其與1型成纖維細(xì)胞特征信號(hào)強(qiáng)度的強(qiáng)正相關(guān)。此外，只有聚集的1型成纖維細(xì)胞表達(dá)CHGB，提示存在一種此前未知的、具有部分神經(jīng)內(nèi)分泌功能的特殊結(jié)構(gòu)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41588-025-02139-9