隨著全球老齡化浪潮加劇，阿爾茨海默?。ɡ夏臧V呆癥）等神經退行性疾病成為了全世界主要的的公共衛(wèi)生和社會護理挑戰(zhàn)。據(jù)預測，到 2050 年，全球將有 1.53 億癡呆癥患者。因此，如何預防和延緩神經退行性疾病是當前的一個熱門研究領域。
不斷提高人類對年齡相關神經病變的生物學理解，對于確定新的治療靶點、干預措施以及生物標志物至關重要，并將有助于延緩衰老甚至逆轉衰老。
2025年3月25日，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學院的研究人員在 Frontiers in Science 期刊發(fā)表題為：Breakdown and repair of metabolism in the aging brain（衰老大腦的代謝破壞與修復）的論文。
該研究開發(fā)了迄今為止最全面的神經-膠質-血管系統(tǒng)分子模型，整合了與神經元電生理活動、大腦能量代謝及血流耦合相關的關鍵細胞和亞細胞系統(tǒng)、分子、代謝途徑以及過程。該模型預測衰老大腦在生理韌性、靈活性和代謝適應性方面均存在下降，并識別出多種衰老相關轉錄因子以及潛在的抗衰老治療方法和策略。
人的智慧，源于大腦。如果將大腦比作廣袤的宇宙，那么神經元就是其中閃耀的恒星。恒星通過核聚變消耗物質釋放大量的光和熱，而神經元的電生理活動也需要消耗大量的能量。值得注意的是，在探索神經退行性疾病根源的研究中，與大腦衰老相關的能量代謝變化是研究焦點。
這些現(xiàn)象表明，代謝能量和神經元活動密切相關。由此看來，年齡相關的代謝能量衰減會損害神經電生理活動，進而導致大腦認知能力的下降，最終發(fā)展為老年癡呆癥。然而，代謝過程涉及大量、復雜的生化反應，因此很難區(qū)分代謝變化如何影響神經元活動。
數(shù)十年以來，各種腦代謝動力學模型被開發(fā)出來。這些模型經過了良好的驗證，適用于它們設計的研究問題。然而，需要一個反映更多生物學細節(jié)的模型來解決更復雜的問題，例如與年齡相關的代謝變化如何影響動作電位的產生和對刺激的反應。
在這項最新研究中，研究團隊提出了首個大數(shù)據(jù)驅動的神經-膠質-血管（NGV）系統(tǒng)分子模型。該模型整合了以往的相關模型，并增加了更為詳盡的細節(jié)以及之前被省略的子系統(tǒng)。鑒于文獻和數(shù)據(jù)庫中存在大量與腦代謝相關的數(shù)據(jù)，研究團隊采用了一種嚴格的數(shù)據(jù)驅動策略，以約束模型構建過程，并利用相關數(shù)據(jù)重建和模擬年輕及衰老大腦的代謝系統(tǒng)。
具體來說，該模型包含 16800 條相互作用通路，涵蓋了所有對神經元電活動至關重要的關鍵酶、轉運蛋白、代謝物及循環(huán)因子，以探討大腦衰老、能量代謝、血流和神經元活動之間的復雜關系。
研究模型總覽：該模型由三個相互連接的子系統(tǒng)組成：代謝、神經元電生理和血流。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，在衰老的大腦中，神經元、星形膠質細胞以及亞細胞區(qū)室中的代謝物濃度發(fā)生顯著變化，并且對能量貨幣——三磷酸腺苷（ATP）的供應產生不同影響。此外，研究團隊還確定鈉/鉀-三磷酸腺苷酶（Na+/K+-ATPase）活性的降低是導致神經元動作電位受損的主要原因。
不僅如此，該模型預測，在衰老的大腦中代謝通路更為緊密地聚集在一起，這些現(xiàn)象表明衰老大腦生理韌性和適應性的喪失。與此同時，衰老的代謝系統(tǒng)表現(xiàn)出降低的靈活性，削弱了其有效響應刺激和恢復損傷的能力。
衰老模型的輸入與輸出
在該模型的預測和模擬中，年輕和衰老大腦對刺激的代謝物濃度變化存在差異，但不同強度刺激下，代謝物的響應各有區(qū)別。這一效應可能源于廣泛報道的老化過程中的代謝失調，同時反應和轉運通量也受到影響。這表明隨著衰老進程，代謝網(wǎng)絡趨于碎片化。
腦神經能量學的核心供能機制之一是星形膠質細胞-神經元乳酸穿梭（ANLS）——即神經元激活促進星形膠質細胞糖酵解并釋放乳酸以供神經元利用。在模型模擬中，年輕大腦和衰老大腦不同血糖水平下表現(xiàn)出不同的 ANLS 模式：在中等血糖水平下，老與年輕大腦表現(xiàn)一致，但在低或高血糖條件下出現(xiàn)異常，如雙向乳酸運輸。因此，在衰老模型中，乳酸供應的變化可能是導致腦能量紊亂的潛在機制之一。
比較年輕和老年大腦中神經元和星形膠質細胞的代謝活動的模擬結果
通過轉錄因子分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)雌激素相關受體α（ESRRA）是與這些衰老相關變化的中樞靶點。ESRRA 調控多個代謝相關基因，涉及線粒體功能、生物發(fā)生、轉運及脂質分解，并通過 Sirt1 信號與自噬和 NF-κB 介導的炎癥反應相關聯(lián)。ESRRA 在衰老過程中表達下調，表明其作為多個與衰老相關的通路的調控樞紐。
更重要的是，研究團隊通過一種無引導優(yōu)化搜索方法定位到了能夠恢復大腦代謝靈活性及動作電位生成的潛在干預措施。這些策略包括增加煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的胞質-線粒體穿梭、提升 NAD+水平，以及補充酮體β-羥基丁酸、乳酸和 Na+/K+-ATPase，同時降低血糖水平。
通過靶向代謝干預逆轉衰老
總的來說，這項研究開發(fā)了一種基于全面大數(shù)據(jù)的神經-膠質-血管系統(tǒng)的分子模型。該模型將所有關鍵代謝物、轉運體和酶與神經元放電所涉及的所有重要細胞及其細胞外過程，以及它們與血液之間的相互作用進行了全面整合，從而實現(xiàn)了對衰老大腦的生化網(wǎng)絡的全面表征。
這一模型使我們得以了解衰老大腦的穩(wěn)健性、靈活性和適應性的復雜分子機制，幫助識別了可能恢復大腦細胞生理韌性的藥物靶點——雌激素相關受體α（ESRRA），還顯示了改變生活方式能夠幫助恢復大腦代謝適應性，例如降低血糖水平、提高血液中酮體β-羥基丁酸水平（可通過飲食實現(xiàn)）；以及提高血液中的乳酸水平（可通過運動鍛煉實現(xiàn)）。這些發(fā)現(xiàn)與公認的抗抗衰老干預措施相吻合，例如生酮飲食和熱量限制會提高血液中β-羥基丁酸的水平并降低血糖；而運動則通過提高血液乳酸水平來幫助改善大腦健康并延緩衰老。
更重要的是，該模型具備模擬多種外部刺激對神經元作用能力，為深入分析衰老大腦中的能量限制問題提供了寶貴指導。此外，該模型支持開源獲取，有助于加速大腦衰老相關研究，以提高人類對年齡相關神經退行性疾?。ɡ缋夏臧V呆癥）的理解，促進抗衰老療法的開發(fā)。
Frontiers in Science 是 Frontiers 最新全力打造的一本旗艦期刊，于 2023 年 2 月 28 日正式發(fā)布。期刊以邀請制的方式發(fā)表經同行評審的、具有杰出影響力學者的最新變革性研究，期待構建一本以 “推進科學解決方案，實現(xiàn)健康星球上的愉悅生活” 為核心目標的跨學科開放獲取期刊。
原文鏈接：
https://www.frontiersin.org/journals/science/articles/10.3389/fsci.2025.1441297/full
https://www.frontiersin.org/journals/science/articles/10.3389/fsci.2025.1441297/full
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