作為免疫系統(tǒng)的重要組成，巨噬細(xì)胞廣泛分布于不同組織器官，在胚胎發(fā)育、器官形成、穩(wěn)態(tài)維持和疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。巨噬細(xì)胞亞群多樣，功能復(fù)雜。其中，小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia）作為巨噬細(xì)胞家族中的特殊成員，廣泛參與中樞免疫監(jiān)視與炎癥反應(yīng)、神經(jīng)發(fā)育及其退行性疾病等生理病理過程。自 1919 年被發(fā)現(xiàn)至今的一百多年里，小膠質(zhì)細(xì)胞一直被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）所特有的巨噬細(xì)胞亞群。

然而，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所李漢杰團(tuán)隊(duì)于 2023 年在 Cell 期刊上發(fā)表的論文打破了上述傳統(tǒng)認(rèn)知：發(fā)現(xiàn)人體胚胎的多個(gè)外周組織（如皮膚、心臟和睪丸）中存在大量“小膠質(zhì)細(xì)胞”（Cell：李漢杰團(tuán)隊(duì)繪制人類免疫系統(tǒng)發(fā)育時(shí)空圖譜，發(fā)現(xiàn)兩種新型巨噬細(xì)胞并揭示其功能）?？紤]到小膠質(zhì)細(xì)胞對中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)發(fā)育的重要意義，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)而大膽猜想——人體外周神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）中或許也存在小膠質(zhì)細(xì)胞。

2025年4月7日，李漢杰團(tuán)隊(duì)聯(lián)合南京醫(yī)科大學(xué)陳蕓教授，在 Cell 期刊發(fā)表了題為：Peripheral nervous system microglia-like cells regulate neuronal soma size throughout evolution 的研究論文，證實(shí)了上述猜想。

該研究發(fā)現(xiàn)了一群駐留在外周神經(jīng)系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞新類群，該類群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞（CNS microglia）具有相同的轉(zhuǎn)錄組、表觀組，蛋白表達(dá)，發(fā)育起源以及功能。因此，團(tuán)隊(duì)將這一新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞類群稱為外周神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞（PNS microglia）。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，PNS microglia 直接包裹外周神經(jīng)元胞體，可調(diào)節(jié)胞體增大和軸突生長，對外周神經(jīng)元的成熟和功能至關(guān)重要。通過對 24 種脊椎動(dòng)物進(jìn)行的演化分析發(fā)現(xiàn)，PNS microglia 在進(jìn)化上非常古老，至少在硬骨魚類的共同祖先已經(jīng)存在。與 CNS microglia 不同的是，這群細(xì)胞僅在體型及外周神經(jīng)元相對較大的脊椎動(dòng)物中有保留，這也與它們支撐神經(jīng)元胞體增大的功能一致。而在小體型物種（如小鼠、大鼠）中該群細(xì)胞變少或者消失。這一發(fā)現(xiàn)也合理地解釋了為何在過去長達(dá)一百多年的時(shí)間里，這種在神經(jīng)發(fā)育和免疫調(diào)節(jié)中都具有重要意義的細(xì)胞類型始終未被發(fā)現(xiàn)——生物學(xué)界長期依賴小鼠作為主要的模式生物。

該研究挑戰(zhàn)了百年來關(guān)于外周神經(jīng)系統(tǒng)中不存在小膠質(zhì)細(xì)胞的傳統(tǒng)觀點(diǎn)，同時(shí)揭示了一群與物種體型大小有關(guān)的新型免疫細(xì)胞及其功能。這些全新的發(fā)現(xiàn)，不僅極大地拓展了人們對小膠質(zhì)細(xì)胞分布和功能的認(rèn)知邊界，更為探索外周神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及其相關(guān)疾病開辟了全新的視角，提供了潛在的研究靶點(diǎn)，有望在未來推動(dòng)相關(guān)領(lǐng)域的研究取得重大突破。

圖1. PNS microglia的發(fā)現(xiàn)，發(fā)育，功能及演化

外周神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞（PNS microglia）的發(fā)現(xiàn)

為驗(yàn)證“外周神經(jīng)系統(tǒng)也存在小膠質(zhì)細(xì)胞”的猜想，研究團(tuán)隊(duì)對人、食蟹猴、小鼠、大鼠和豬的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)（背根神經(jīng)節(jié)、交感神經(jīng)節(jié)）中的免疫細(xì)胞進(jìn)行了無偏差單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序。跨物種整合分析顯示，在人、食蟹猴和豬的外周神經(jīng)節(jié)中存在一群與 CNS microglia 轉(zhuǎn)錄組相同的細(xì)胞類群，因此被命名為 PNS microglia。隨后研究人員通過表觀組學(xué)和細(xì)胞譜系分析手段，進(jìn)一步證實(shí)了 PNS microglia 的表觀組與 CNS microglia 相似，而且二者在發(fā)育上都起源于卵黃囊來源的巨噬細(xì)胞前體。以上結(jié)果從轉(zhuǎn)錄組、表觀組、蛋白表達(dá)和發(fā)育起源上充分證明了外周神經(jīng)系統(tǒng)存在小膠質(zhì)細(xì)胞。值得特別關(guān)注的是，在小鼠和大鼠體內(nèi)并未檢測到 PNS microglia 的存在，這很可能就是此前這一重要細(xì)胞群體一直未被發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵原因。

圖2. PNS 和CNS microglia 具有相同的轉(zhuǎn)錄組、表觀組及發(fā)育路徑

PNS microglia 直接包裹外周神經(jīng)元胞體

在經(jīng)典教科書中，外周神經(jīng)元胞體被衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞（Satellite glial cells）形成的包膜所包裹，形成了神經(jīng)元-衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞二元結(jié)構(gòu)。然而，研究團(tuán)隊(duì)在對 PNS microglia 進(jìn)行空間定位分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)其主要位于衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞形成的包膜內(nèi)部，直接接觸并包裹外周神經(jīng)元胞體，形成了神經(jīng)元-小膠質(zhì)細(xì)胞-衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞的三元結(jié)構(gòu)，修正了教科書中的二元結(jié)構(gòu)模型。

圖3. PNS microglia直接包裹外周神經(jīng)元胞體

PNS microglia 是外周神經(jīng)元胞體變大、軸突生長、功能成熟所需

為了探究 PNS microglia 的生理功能，研究團(tuán)隊(duì)利用人和豬的胚胎樣本對神經(jīng)元-小膠質(zhì)細(xì)胞-衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞三元結(jié)構(gòu)的形成過程進(jìn)行了深入研究。研究團(tuán)隊(duì)觀察到優(yōu)先被 PNS microglia 包裹的神經(jīng)元相比于尚未被包裹的神經(jīng)元有更大的胞體，因此猜測 PNS microglia 可能是胞體增大及神經(jīng)元發(fā)育所需要的。

為了驗(yàn)證這種可能性，研究團(tuán)隊(duì)建立了體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)體系，對 PNS microglia 進(jìn)行了藥物清除，觀察到了神經(jīng)元胞體生長受阻，表皮神經(jīng)纖維末梢數(shù)量減少，以及機(jī)械感知敏感性下降等現(xiàn)象。上述結(jié)果揭示了 PNS microglia 在調(diào)控外周神經(jīng)元胞體增大、軸突生長與功能成熟過程中發(fā)揮重要作用。

圖4. PNS microglia是外周神經(jīng)元胞體變大、軸突生長、功能成熟所需

PNS microglia 在進(jìn)化上古老且與物種體型/神經(jīng)元胞體大小正相關(guān)

與上述 PNS microglia 調(diào)控外周神經(jīng)元胞體大小的功能相印證的是，人、食蟹猴和豬的外周神經(jīng)元胞體要明顯大于小鼠和大鼠，并且前者體型也明顯大于后者。通常來說，物種體型越大，外周神經(jīng)元胞體越大。因此，研究團(tuán)隊(duì)推測 PNS microglia 的存在可能與物種體型大小（或者神經(jīng)元胞體大?。┯嘘P(guān)?；谠撏茰y，研究團(tuán)隊(duì)隨后對 24 種脊椎動(dòng)物的背根神經(jīng)節(jié)進(jìn)行了分析，囊括了魚類、兩棲類、爬行類和哺乳類。在魚類、兩棲類和爬行類的背根神經(jīng)節(jié)中都觀察到了 PNS microglia，揭示了這群細(xì)胞的古老起源。進(jìn)一步的系統(tǒng)演化分析顯示，PNS microglia 的數(shù)量與物種體型大小以及外周神經(jīng)元胞體大小在考慮系統(tǒng)發(fā)育相關(guān)性后仍存在十分顯著的正相關(guān)，即體型越大的物種，其外周神經(jīng)元胞體越大，并且存在較多的 PNS microglia，而體型越小的物種，胞體越小，PNS microglia 越罕見或不存在。上述演化模式，不僅驗(yàn)證了研究團(tuán)隊(duì)的推測，也從側(cè)面證明了 PNS microglia 具有調(diào)控神經(jīng)元胞體生長的功能。從進(jìn)化選擇角度來說，PNS microglia 在大體型物種中經(jīng)歷了更大的選擇壓力從而被保留下來，導(dǎo)致其成為一類與脊椎動(dòng)物體型大小相關(guān)的免疫細(xì)胞。

圖5. PNS microglia在進(jìn)化上古老且與物種體型/神經(jīng)元胞體大小正相關(guān)

綜上，通過對 24 種脊椎動(dòng)物的系統(tǒng)發(fā)育分析，并結(jié)合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組、表觀遺傳學(xué)、特征蛋白表達(dá)及發(fā)育起源等多維度研究，該研究首次在外周神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)一群與物種體型大小相關(guān)并且包裹神經(jīng)元胞體的 PNS microglia。進(jìn)一步的功能研究揭示了 PNS microglia 在外周神經(jīng)元胞體增大、軸突生長和功能成熟過程中的重要作用。

這些發(fā)現(xiàn)不僅提出了新的免疫-神經(jīng)互作模式，也拓展了我們對小膠質(zhì)細(xì)胞分布和功能的理解。PNS microglia 的發(fā)現(xiàn)不僅打破了百年來的固有認(rèn)知，也有望為外周神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育以及疾病的發(fā)生發(fā)展研究提供新的視角。

圖6. 外周小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育、功能及演化

中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院吳志生、王毅恒、陳巍魏、孫華及深圳市寶安區(qū)婦幼保健院陳曉燕博士為論文共同第一作者，李漢杰研究員、陳蕓教授為論文共同通訊作者，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院為該論文第一單位。感謝國家自然科學(xué)基金、深圳市醫(yī)學(xué)科學(xué)院專項(xiàng)基金等的支持。本文特別致謝深圳合成生物研究重大科技基礎(chǔ)設(shè)施、深圳腦解析與腦模擬重大科技基礎(chǔ)設(shè)施、中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所的模式動(dòng)物表型與遺傳研究國家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施（靈長類設(shè)施）、國家非人靈長類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源庫,復(fù)旦大學(xué)智能計(jì)算平臺CFFF和醫(yī)學(xué)科研數(shù)據(jù)中心。

課題組簡介：

李漢杰，國家級人才，重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃首席科學(xué)家，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員。課題組采用“數(shù)據(jù)和假說雙驅(qū)動(dòng)”的研究范式，利用計(jì)算生物學(xué)，分子細(xì)胞生物學(xué)，臨床樣本和動(dòng)物模型，深入探究人體免疫細(xì)胞在生理及病理狀態(tài)下的發(fā)育分化與功能。以通訊或第一作者（含共同）發(fā)表多篇高水平論文，包括 Cell 3篇（2025、2023、2019）、Cell Research（2020、2012）、Cell Reports Medicine (2024)、Cellular and Molecular Immunology、Cell Discovery、Cell Reports 等期刊，總引用超 4600 次。成果入選 2023 年國內(nèi)十大科技新聞（科技日報(bào)），2023 年深圳市科技創(chuàng)新十件大事（深圳特區(qū)報(bào)）。曾榮獲國家級青年人才項(xiàng)目、歐盟“瑪麗-居里獎(jiǎng)學(xué)金”、德國“洪堡學(xué)者”。作為首席科學(xué)家，主持科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“發(fā)育編程及其代謝調(diào)節(jié)”重點(diǎn)專項(xiàng)。實(shí)驗(yàn)室長期招收計(jì)算生物學(xué)、分子細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究員/研究生/博士后，歡迎有志之士前來咨詢并加入我們的研究團(tuán)隊(duì)。

特別聲明：本次研究的所有轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)都已經(jīng)按照科技部《人類遺傳資源管理?xiàng)l例》的相關(guān)要求報(bào)備（備案號：2024BAT01239）。所有數(shù)據(jù)的獲取需嚴(yán)格參照科技部有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.02.007