2025年4月8日，中國農(nóng)業(yè)大學(xué)、丹麥奧胡斯大學(xué)、美國加州大學(xué)戴維斯分校及中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院等多家研究單位合作的 ChickenGTEx 項(xiàng)目在 Nature 子刊 Nature Genetics 發(fā)表，論文題為：Genetic regulation of gene expression across multiple tissues in chickens。
該研究通過整合來自 7015 個(gè)樣本的 bulk RNA-seq，127598 個(gè)單細(xì)胞 RNA-seq 和 2869 個(gè)全基因組重測序數(shù)據(jù)，基于 28 個(gè)組織構(gòu)建了雞多組織遺傳調(diào)控圖譜，識(shí)別了數(shù)百萬個(gè)影響轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后過程的調(diào)控變異，強(qiáng)調(diào)了這些調(diào)控變異獨(dú)特的分子機(jī)制以及對(duì)于復(fù)雜性狀解析的重要作用，為雞以及鳥類的基因功能和復(fù)雜性狀的解析提供了非常寶貴的數(shù)據(jù)資源。
雞是重要的蛋白質(zhì)來源，因其獨(dú)特的發(fā)育和生理特性，雞被作為基礎(chǔ)與應(yīng)用研究中的經(jīng)典模式動(dòng)物，廣泛應(yīng)用于馴化，發(fā)育生物學(xué)和免疫學(xué)研究中。近年來隨著基因組測序以及全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）的發(fā)展，已確定了許多與復(fù)雜表型相關(guān)的基因位點(diǎn)，這些基因變異大多位于非編碼區(qū)，對(duì)基因變異進(jìn)行系統(tǒng)地功能注釋對(duì)于了解這些性狀的調(diào)控機(jī)制至關(guān)重要。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)地繪制了雞中五類分子表型（PCG、lncRNA、外顯子表達(dá)、可變剪接和APA）的 molQTL 圖譜，發(fā)現(xiàn) molQTL 信號(hào)多富集于 TSS 和轉(zhuǎn)錄終止位點(diǎn)附近。與其他物種類似，雞的 molQTL 統(tǒng)計(jì)性能受組織樣本量影響，當(dāng)樣本量接近 200 時(shí)，具有較大效應(yīng)的 eQTL 更易被檢測到。為評(píng)估同一基因的不同分子表型是否共享調(diào)控變異，研究對(duì)任意兩類 molQTL 進(jìn)行了共定位分析。結(jié)果顯示，不同分子表型之間 lead variant 的連鎖不平衡程度較低，共定位概率也多為低至中等，提示不同類型 molQTL 之間多數(shù)具有獨(dú)立的調(diào)控機(jī)制。
功能富集分析進(jìn)一步揭示了不同調(diào)控 DNA 序列中 molQTL 的不同富集。所有 molQTL 在錯(cuò)義變體中都有顯著的富集，表明一些調(diào)控變異可能會(huì)改變蛋白質(zhì)編碼序列。此外，molQTL 在啟動(dòng)子中富集程度最高，其次為增強(qiáng)子和 ATAC 島。研究還分析了大腦、肝臟、肌肉和脾臟等組織中 eQTL 在不同品種之間的共享模式。結(jié)果顯示，平均 81% 的 eQTL 在不同品種之間得到了復(fù)制。例如，rs314795649 的 T 等位基因在所有四個(gè)品種的肝臟中均顯著上調(diào) PRKCDBP 的表達(dá)。為了進(jìn)一步探討背景依賴性基因調(diào)控，研究還進(jìn)行了性別互作 eQTL（sb-eQTL）和轉(zhuǎn)錄因子 eQTL（TF-eQTL）分析。
為了證明 molQTL 在闡明雞復(fù)雜性狀的調(diào)控機(jī)制方面的潛力，研究人員系統(tǒng)地整合了 molQTL 與 GWAS 的結(jié)果。應(yīng)用了四種方法，包括基于 fastENLOC 的共定位分析、基于摘要數(shù)據(jù)的孟德爾隨機(jī)化（SMR）、單組織 TWAS（sTWAS）和多組織 TWAS，以篩選每個(gè) GWAS loci 的優(yōu)先因果變異和基因。在惠陽胡須雞-嶺南黃雞的深度雜交系（AIL）中，綜合 SMR 和 fastENLOC 的結(jié)果，579 個(gè) GWAS 基因座中有 222 個(gè)（38%）可以被至少一種 molQTL 解釋，這一相對(duì)較低的共定位比例與人類研究中的觀察結(jié)果一致。這種低重疊率可能反映了 ChickenGTEx 和GWAS 群體之間 LD 模式的差異，及 molQTL 和 GWAS 基因座發(fā)現(xiàn)的系統(tǒng)性差異。對(duì)于6-8周齡體增重（WG6.8），利用 sTWAS 鑒定到了 43 個(gè)候選功能基因，其中 KPNA3 在視網(wǎng)膜中的關(guān)聯(lián)最強(qiáng)，其次是垂體，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在視網(wǎng)膜中 KPNA3 的 eQTL（rs314814283）共定位的后驗(yàn)概率最高。KPNA3 編碼的核入蛋白亞基 α3 在視網(wǎng)膜感光細(xì)胞發(fā)育中至關(guān)重要，表明其在調(diào)節(jié)生長發(fā)育表型中起到重要作用。
為了探討雞與哺乳動(dòng)物之間基因表達(dá)和遺傳調(diào)控的保守性，研究使用 FarmGTEx 和人類 GTEx 的數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較分析，揭示了不同物種在表達(dá)基因數(shù)量、整體基因表達(dá)模式和組織特異性方面的某種程度的保守性。然而，雞和哺乳動(dòng)物之間同源基因的順式遺傳力和 eQTL 效應(yīng)的相關(guān)性明顯低于哺乳動(dòng)物物種之間的相關(guān)性。利用這些保守模式，進(jìn)一步通過 TWAS 探索了跨物種復(fù)雜性狀遺傳學(xué)的相似性。許多相關(guān)性重現(xiàn)了已知的生物學(xué)關(guān)系，例如雞的體重與豬的平均日增重顯著相關(guān)。由于基因連鎖關(guān)系和 LD 模式在不同物種之間往往存在差異，跨物種的 meta-TWAS 分析提供了一種有前景的策略，可以識(shí)別共享的因果基因和潛在的分子機(jī)制。例如，在肌肉中進(jìn)行的雙物種 meta-TWAS 分析識(shí)別了一些與生長相關(guān)的性狀，例如豬的背膘厚度和人類的身高，這些分析有助于發(fā)現(xiàn)與雞體重相關(guān)的額外基因。
總的來說，ChickenGTEx 項(xiàng)目提供了一個(gè)全面的資源，涵蓋了 28 種組織中五種轉(zhuǎn)錄標(biāo)記的遺傳調(diào)控效應(yīng)。這一資源深入揭示了遺傳變異在轉(zhuǎn)錄組中的調(diào)控模式及其對(duì)復(fù)雜表型的影響。ChickenGTEx 網(wǎng)站提供了免費(fèi)訪問所有數(shù)據(jù)的權(quán)限，并包括易于使用的可視化工具，方便用戶檢索結(jié)果（https://chicken.farmgtex.org/）。
加州大學(xué)戴維斯分校管代祿博士后，丹麥奧胡斯大學(xué)博士生白仲豪，中國農(nóng)業(yè)大學(xué)博士生朱曉寧、仲從豪、朱迪，中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院侯婭麗研究員為共同第一作者，丹麥奧胡斯大學(xué)房靈昭博士，加州大學(xué)戴維斯分校周懷軍教授，中國農(nóng)業(yè)大學(xué)楊寧教授、胡曉湘教授為論文共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金（31961133003和32272862），國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2021YFD1300600和2022YFF1000204）等國內(nèi)外多個(gè)項(xiàng)目的資助，中國農(nóng)業(yè)大學(xué)模式動(dòng)物表型與遺傳研究國家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施的“羲和”高性能計(jì)算平臺(tái)提供了運(yùn)算支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41588-025-02155-9
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