Nature子刊：劉興國/應(yīng)仲富團隊揭示線粒體未折疊蛋白反應(yīng)抑制體細胞重編程中的多能性獲得和間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化

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作者：王聰來源：生物世界

2025-04-11

2025年4月9日，劉興國 / 應(yīng)仲富團隊在 Nature Metabolism 發(fā)表研究，揭示線粒體未折疊蛋白反應(yīng)（UPRmt）通過 c-Jun 調(diào)控組蛋白乙?；绊懚嗄芨杉毎\和間充質(zhì) - 上皮轉(zhuǎn)化（MET），還證明其促進腫瘤遷移侵襲，為腫瘤治療提供潛在靶點。

線粒體未折疊蛋白反應(yīng)（UPRmt）是一種線粒體向細胞核的逆向信號通路，它在應(yīng)對壓力時促進線粒體功能的維持，在秀麗隱桿線蟲的壽命延長中發(fā)揮著重要作用。然而，它在哺乳動物中的作用，包括其對發(fā)育或細胞命運決定的貢獻，在很大程度上未被探索。

2025年4月9 日，劉興國/應(yīng)仲富團隊在 Nature 子刊 Nature Metabolism 上發(fā)表了題為：The mitochondrial unfolded protein response inhibits pluripotency acquisition and mesenchymal-to-epithelial transition in somatic cell reprogramming 的研究論文。

該研究揭示了 UPRmt 在多能干細胞命運中通過 c-Jun 調(diào)控組蛋白乙?；?，進而影響 MET 的新模式（mitochondrial UPR-modulated MET，mtMET）。這一發(fā)現(xiàn)進一步擴展了線粒體反向調(diào)控細胞核并調(diào)控細胞命運的研究領(lǐng)域。此外，該研究還證明了 UPRmt 通過增強EMT促進腫瘤遷移和侵襲，揭示了腫瘤治療的潛在新靶點。

潛在新靶點

在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，在小鼠胚胎成纖維細胞的體細胞重編程過程中，瞬時的線粒體未折疊蛋白反應(yīng)（UPRmt）會被激活。在多能性獲得的早期階段，研究團隊觀察到一種依賴于 c-Myc 的線粒體蛋白水解的短暫減少，同時伴有 UPRmt 的激活。UPRmt 通過 c-Jun 抑制間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（MET），從而阻礙多能性的獲得。

從機制上來說，c-Jun 增強乙酰輔酶 A 代謝酶的表達并降低乙酰輔酶 A 水平，從而影響 H3K9Ac 的水平，將線粒體信號傳導(dǎo)與細胞的表觀遺傳狀態(tài)以及細胞命運決定聯(lián)系起來。c-Jun 還會降低 MET 基因上 H3K9Ac 的占有率，從而進一步抑制 MET。

這些研究結(jié)果揭示了線粒體未折疊蛋白反應(yīng)（UPRmt）調(diào)節(jié)的間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（MET）在多能干細胞可塑性中的關(guān)鍵作用。此外，還證明了 UPRmt 通過增強 EMT 促進癌細胞遷移和侵襲。

鑒于 EMT 在腫瘤轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用，這些關(guān)于 UPR mt 與 EMT 之間聯(lián)系的研究結(jié)果具有重要的病理學(xué)意義，并揭示了腫瘤治療的潛在靶點。

Nature Metabolism 期刊同期發(fā)表了題為：UPRmt controls the mesenchymal-to-epithelial transition 的新聞與觀點文章。

文章指出，線粒體未折疊蛋白反應(yīng)（UPRmt）是一種在細胞經(jīng)歷線粒體應(yīng)激時被激活的轉(zhuǎn)錄程序，有助于恢復(fù)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)并提高應(yīng)激抵抗能力。劉興國/應(yīng)仲富團隊的這項研究揭示，UPRmt 在獲得多能性期間控制著間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（MET）。

間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化