重度抑郁癥是最 具致殘性的精神疾病之一，全球終生患病率為 10.6%。壓力（Stress）是導(dǎo)致抑郁的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素，并且在日常生活中普遍存在。短期內(nèi)適度的壓力對(duì)生存有益，而長期處于壓力之下則會(huì)擾亂情緒平衡，進(jìn)而導(dǎo)致抑郁。然而，大腦如何動(dòng)態(tài)應(yīng)對(duì)壓力仍是個(gè)謎。了解特定神經(jīng)回路中與壓力相關(guān)的動(dòng)態(tài)細(xì)胞機(jī)制對(duì)于開發(fā)更有效的抗抑郁療法至關(guān)重要。
蛋白質(zhì)通過降解和合成的蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)過程能夠?qū)ι窠?jīng)元的穩(wěn)態(tài)進(jìn)行精細(xì)調(diào)控。在控制蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)的各種機(jī)制中，自噬（主要是巨自噬）在近幾十年來受到了越來越多的關(guān)注。自噬是一種主要的分解代謝的逐步過程，通過該過程，細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)被包裹在自噬體中，隨后被運(yùn)輸?shù)饺苊阁w進(jìn)行降解。值得注意的是，盡管自噬相關(guān)基因在神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，但大腦自噬的生理功能仍是一個(gè)懸而未決的問題。迄今為止，大多數(shù)研究都集中在其在神經(jīng)疾病中的作用上，這給探索其在與壓力相關(guān)的精神疾病中的作用留下了巨大的機(jī)會(huì)。
通過特異性靶向突觸成分的降解，大腦自噬被認(rèn)為能夠調(diào)控突觸功能以及多種相關(guān)的生理和病理功能，包括學(xué)習(xí)和記憶以及精神疾病。然而，關(guān)于大腦自噬在壓力期間如何調(diào)節(jié)情緒的確切機(jī)制和神經(jīng)回路，目前仍所知甚少。
2025年4月9日，浙江大學(xué)崔一卉研究員團(tuán)隊(duì)與張翔南教授團(tuán)隊(duì)合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 發(fā)表了題為：Stress dynamically modulates neuronal autophagy to gate depression onset 的研究論文。
該研究表明，慢性壓力通過抑制外側(cè)韁核（Lateral Habenula，LHb）的神經(jīng)元自噬以驅(qū)動(dòng)抑郁癥的發(fā)生，而通過自噬增強(qiáng)劑逆轉(zhuǎn)這一過程為開發(fā)新的快速且持久的抗抑郁策略提供了令人振奮的可能性。
慢性壓力（Chronic stress）會(huì)重塑大腦的穩(wěn)態(tài)，其中持續(xù)的變化會(huì)導(dǎo)致抑郁癥。作為大腦穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)控因子，大腦自噬是否以及如何參與壓力動(dòng)態(tài)，目前仍不清楚。
抑郁癥患者血液或腦部樣本中自噬相關(guān)信號(hào)（例如 mTOR、p62、LC3、Atg7、Beclin-1）受損，這表明自噬功能障礙在抑郁癥中的臨床相關(guān)性已得到證實(shí)。相反，自噬信號(hào)在使用抗抑郁藥物治療的抑郁癥患者中升高。然而，抗抑郁藥物在大腦中調(diào)節(jié)自噬的確切靶點(diǎn)仍不清楚。
大腦中的外側(cè)韁核（Lateral Habenula，LHb）是壓力最易影響的區(qū)域之一，它會(huì)因多種壓力源而被廣泛激活，因此其突觸蛋白的周轉(zhuǎn)率很高。特別是，慢性壓力會(huì)增強(qiáng)興奮性輸入，改變多種突觸蛋白的表達(dá)，并破壞 LHb 的神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，外側(cè)韁核（Lateral Habenula，LHb）自噬對(duì)于情緒穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，其通過抵消壓力所導(dǎo)致的突觸蛋白過度上調(diào)來實(shí)現(xiàn)。該研究還發(fā)現(xiàn)了 LHb 自噬在應(yīng)對(duì)壓力方面具有因果作用。
具體來說，該研究發(fā)現(xiàn)，急性壓力會(huì)激活 LHb 自噬，而慢性壓力會(huì)抑制 LHb 自噬。不同抗抑郁藥物的全身給藥能夠恢復(fù) LHb 自噬，這表明 LHb 自噬是抗抑郁藥物的一個(gè)共同作用靶點(diǎn)。
該研究還發(fā)現(xiàn)，在基因水平消除 LHb 神經(jīng)元自噬會(huì)促進(jìn)壓力易感性，而增強(qiáng) LHb 自噬則會(huì)產(chǎn)生快速抗抑郁樣效果。LHb 自噬通過按需降解谷氨酸受體來控制神經(jīng)元興奮性、突觸傳遞和可塑性。
總的來說，這項(xiàng)研究顯示了 LHb 自噬在維持對(duì)抗壓力的情緒穩(wěn)態(tài)方面具有因果作用。對(duì)慢性壓力的適應(yīng)不良會(huì)擾亂LHb 自噬，而通過自噬增強(qiáng)劑逆轉(zhuǎn)這一過程為開發(fā)新的快速且持久的抗抑郁策略提供了令人振奮的可能性。
Nature 期刊同期發(fā)表了題為：Chronic stress drives depression by disrupting cellular housekeeping 的“新聞與觀點(diǎn)”文章，文章指出，在慢性壓力下，大腦自噬受損，而增強(qiáng)其自噬，有望恢復(fù)正常的神經(jīng)元活動(dòng)并治療抑郁癥。
參考鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08807-4
https://www.nature.com/articles/d41586-025-00910-w
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