4月10日，美國FDA官網(wǎng)突然發(fā)布的一則指導(dǎo)公告，在醫(yī)藥界投下重磅炸彈。FDA宣布，要在單克隆抗體療法和其他藥物的研發(fā)中，用更有效、更貼近人體的實(shí)驗(yàn)方法取代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。包括基于人工智能的毒性計(jì)算模型、細(xì)胞系以及實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下的類器官毒性測試（即所謂的“新方法論”或NAMs數(shù)據(jù)）。

      事實(shí)上，由于動(dòng)物試驗(yàn)長久以來的巨大爭議，這并非FDA第一次鼓勵(lì)動(dòng)物研究代替方案。早在2022年9月29日，美國參議院通過了FDA Modernization Act 2.0，這份法案因取消了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的強(qiáng)制令，而引起業(yè)界廣泛關(guān)注；2023 年，F(xiàn)DA再次更新相關(guān)指南。這一次，按照FDA的說法，新方案將立即應(yīng)用于臨床試驗(yàn)新藥申請(qǐng)，鼓勵(lì)納入NAMs數(shù)據(jù)。

      由此，也引發(fā)了市場巨震，包括Schrodinger、Recursion 等在內(nèi)的AI制藥企業(yè)，股價(jià)齊齊飆升，而動(dòng)物臨床&安評(píng)為主業(yè)的CRO則應(yīng)聲暴跌。這一領(lǐng)域的全球龍頭查爾斯河股價(jià)大跌28%，Inotiv則暴跌50%；國內(nèi)昭衍新藥等CRO同樣大跌。顯然，市場擔(dān)憂，在FDA的推動(dòng)下，CRO企業(yè)的業(yè)績邏輯將遭遇顛覆。不可否認(rèn)的是，F(xiàn)DA朝著終止使用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行藥物測試，邁出了重要一步。

      現(xiàn)實(shí)卻是，現(xiàn)在談取代還為時(shí)過早。FDA的規(guī)劃是，將在未來一年啟動(dòng)一項(xiàng)試點(diǎn)。研究的結(jié)果會(huì)為未來分階段推出的更廣泛的政策變化和指南更新提供參考。這也意味著，替代不會(huì)那么快到來。畢竟，替代動(dòng)物試驗(yàn)，需要的是一場漸進(jìn)式革命，盡管業(yè)內(nèi)在前期已經(jīng)進(jìn)行了很多的探索，后續(xù)仍需較為漫長的時(shí)間，深入研究、積累數(shù)據(jù)和廣泛驗(yàn)證。當(dāng)然，在這條道路上，每一步的探索和嘗試，都值得關(guān)注。

　　一、FDA重構(gòu)百年規(guī)則

　　FDA最新公告揭示的，不僅是臨床技術(shù)路線更迭的趨勢，更是一場監(jiān)管哲學(xué)的革命。

　　由于動(dòng)物試驗(yàn)，幾乎是當(dāng)今世界最有爭議的話題之一。這是目前新藥開發(fā)必經(jīng)的臨床前驗(yàn)證過程，是推進(jìn)人類醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)發(fā)展的必要的“惡”。某種程度上，動(dòng)物試驗(yàn)≈臨床前實(shí)驗(yàn)，其重要性不言而喻。

　　但在過去很多年里，動(dòng)物試驗(yàn)一直受到挑戰(zhàn)。

　　挑戰(zhàn)首先來自倫理方面的爭議。有數(shù)據(jù)顯示，每年約有1億只脊椎動(dòng)物在世界各地進(jìn)行實(shí)驗(yàn)；與此同時(shí)，有許多營利性的公司每年飼養(yǎng)與銷售幾千萬只的試驗(yàn)動(dòng)物，借以獲取利潤。數(shù)字背后，是倫理的拷問和公眾對(duì)動(dòng)物權(quán)益的擔(dān)憂。

　　臨床試驗(yàn)的高失敗率進(jìn)一步加劇了這種拷問與擔(dān)憂。公眾對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)的辯論愈發(fā)激烈，越來越多的人開始呼吁減少甚至禁止以動(dòng)物為代價(jià)的實(shí)驗(yàn)。

　　而過去幾年，在社會(huì)各界的殷切敦促下，監(jiān)管的態(tài)度已經(jīng)有所轉(zhuǎn)變。

　　2022年9月29日，美國參議院通過了FDA Modernization Act 2.0，曾引起業(yè)界廣泛關(guān)注。核心原因在于，原先法案中“動(dòng)物（animal）試驗(yàn)”被替換為“非臨床測試和試驗(yàn)（nonclinical tests and studies）”。

　　所謂“非臨床測試和試驗(yàn)”，是基于細(xì)胞的分析、器官芯片和微生理系統(tǒng)、計(jì)算機(jī)模型、其他基于非動(dòng)物或人類生物學(xué)的方法和動(dòng)物試驗(yàn)。

　　也就是說，不再局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，還可以采用細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、生化實(shí)驗(yàn)等手段。這些替代方案均可用于申請(qǐng)F(tuán)DA的豁免，以評(píng)估臨床前階段的藥物安全性和有效性。

　　2023年，F(xiàn)DA更新指南，鼓勵(lì)開發(fā)商采用NAMs，但仍要求提供與傳統(tǒng)動(dòng)物試驗(yàn)可比的數(shù)據(jù)。

　　這一次，F(xiàn)DA則要求在單克隆抗體療法和其他藥物的研發(fā)中，用更有效、更貼近人體的實(shí)驗(yàn)方法取代動(dòng)物試驗(yàn)。

　　按照FDA的要求，將通過一系列方法減少、改進(jìn)或可能取代，包括基于人工智能的毒性計(jì)算模型、細(xì)胞系以及實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下的類器官毒性測試（即所謂的“新方法論”或 NAMs 數(shù)據(jù)）。并且，F(xiàn)DA表示新方案將立即應(yīng)用于臨床試驗(yàn)新藥申請(qǐng)，鼓勵(lì)納入NAMs數(shù)據(jù)。

　　用FDA新任局長的話說，通過利用基于人工智能的計(jì)算模型、基于人體器官模型的實(shí)驗(yàn)室測試以及真實(shí)世界的人類數(shù)據(jù)，我們能夠更快、更可靠地為患者提供更安全的治療，同時(shí)降低研發(fā)成本和藥品價(jià)格。

　　二、AI狂歡與CRO寒冬

　　FDA這則公告發(fā)布后，資本市場上演了冰火兩重天的一幕。

　　Schrodinger、Recursion 等在內(nèi)的AI制藥企業(yè)，股價(jià)大漲20%。核心在于，F(xiàn)DA明確指出，在單克隆抗體安全性評(píng)估中替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的關(guān)鍵益處：

　　高級(jí)計(jì)算機(jī)模擬：該路線圖鼓勵(lì)開發(fā)者利用計(jì)算機(jī)建模和人工智能來預(yù)測藥物的行為。例如，軟件模型可以模擬單克隆抗體在人體內(nèi)的分布情況，并根據(jù)這種分布以及藥物的分子組成可靠地預(yù)測副作用。我們相信這將大大減少動(dòng)物試驗(yàn)的需求。

　　基于人體的實(shí)驗(yàn)室模型： FDA將推動(dòng)使用實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的人體“類器官”和器官芯片系統(tǒng)來測試藥物安全性，這些系統(tǒng)能夠模擬人體器官，如肝臟、心臟和免疫器官。這些實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蚪沂驹趧?dòng)物身上可能輕易被忽視的毒性效應(yīng)，從而為了解人體反應(yīng)提供更直接的窗口。

　　也就是說，市場預(yù)期在FDA的推動(dòng)下，AI模擬實(shí)驗(yàn)作為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的替代方案，以及類器官等手段會(huì)迎來需求的上升。

　　AI笑了，CRO哭了，以動(dòng)物臨床&安評(píng)為主業(yè)的公司應(yīng)聲倒地。

　　這一領(lǐng)域的全球龍頭查爾斯河股價(jià)大跌28%，Inotiv則暴跌50%；國內(nèi)昭衍新藥等CRO同樣大跌。顯然，市場擔(dān)憂，在FDA的推動(dòng)下，CRO企業(yè)的業(yè)績邏輯將遭遇顛覆。

　　作為臨床前CRO巨頭，藥物發(fā)現(xiàn)和安全性評(píng)價(jià)業(yè)務(wù)是查爾斯河最大的收入來源。不僅為客戶提供安評(píng)服務(wù)，查爾斯河本身也是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的主要供應(yīng)商。據(jù)《華爾街日?qǐng)?bào)》早期報(bào)道，實(shí)驗(yàn)室研究中使用的每兩只動(dòng)物中就有一只來自查爾斯河。

　　盡管在FDA正式發(fā)布通知之前，查爾斯河就因動(dòng)物實(shí)驗(yàn)爭議、柬埔寨猴子供應(yīng)商非法進(jìn)口動(dòng)物等問題，2024年便對(duì)外宣布啟動(dòng)替代方法推進(jìn)項(xiàng)目。

　　按照查爾斯河的說法，過去4年其已經(jīng)為此投入了2億美元，接下來5年還將投入3億美元。而最新的替代項(xiàng)目，則是希望通過投資人工智能解決方案來尋找藥物候選分子，并與政策制定者合作，推動(dòng)動(dòng)物替代實(shí)驗(yàn)方案獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的更廣泛接受。

　　然而，面對(duì)這場監(jiān)管發(fā)起的“革命”，查爾斯河依然難以逃過暴跌。

　　三、替代方案的火熱與現(xiàn)實(shí)

　　目前來看，市場的擔(dān)憂無疑是被過度放大了。

　　核心在于，盡管FDA朝著終止使用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行藥物測試，邁出了重要一步。但現(xiàn)實(shí)卻是，現(xiàn)在談取代還為時(shí)過早。

　　不只是查爾斯河，隨著信息技術(shù)、測序技術(shù)、機(jī)器學(xué)習(xí)、細(xì)胞培育技術(shù)作為底層工具發(fā)展迅猛，尋找動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的替代方案早就成為了科研領(lǐng)域的新趨勢。

　　最火熱的方向，也正是AI模擬試驗(yàn)以及類器官和器官芯片。

　　以類器官為例，這指的是一種利用干細(xì)胞、祖細(xì)胞等在體外培養(yǎng)出的3D細(xì)胞培養(yǎng)物并具有一定的空間結(jié)構(gòu)組織類似物，并具有類似器官功能的模型。

　　類器官培養(yǎng)與細(xì)胞培養(yǎng)不同的地方在于3D，細(xì)胞培養(yǎng)往往會(huì)出現(xiàn)貼壁生長，而類器官培養(yǎng)中，基質(zhì)膠起到重要作用，它會(huì)形成一個(gè)立體結(jié)構(gòu)，細(xì)胞就會(huì)在基質(zhì)膠上生長，形成一定的三維結(jié)構(gòu)，比如成管、成瘤等等。

　　其最大的優(yōu)點(diǎn)在于，能在短時(shí)間內(nèi)構(gòu)建出高度模擬人體內(nèi)真實(shí)情況的體外培養(yǎng)模型。因此，這也是測試藥物治療癌癥和其他疾病的主流替代選擇。

　　比如，美國南加州大學(xué)干細(xì)胞中心的研究人員利用人類多能干細(xì)胞(hPSC)培養(yǎng)腎臟類器官，以確定治療常染色體顯性多囊腎病的潛在藥物。

　　盡管近些年來，類器官研究取得了巨大的進(jìn)展，但仍面臨不少的不足和缺陷。比如異質(zhì)性，再比如其缺乏血管化結(jié)構(gòu)、缺乏免疫細(xì)胞、器官系統(tǒng)化程度低等問題。針對(duì)這些問題，國內(nèi)外企業(yè)也正在加快攻堅(jiān)的步伐。

　　器官芯片則更進(jìn)一步，以類器官為基礎(chǔ)，在芯片上構(gòu)建三維的人體器官生理微系統(tǒng)。

　　2022年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了全球首個(gè)完全基于器官芯片研究獲得臨床前數(shù)據(jù)的新藥（NCT04658472）進(jìn)入臨床試驗(yàn)。這被視為器官芯片實(shí)驗(yàn)，首次取代傳統(tǒng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，并正式被官方認(rèn)可的標(biāo)志性事件。

　　但器官芯片成功應(yīng)用于IND申請(qǐng)有兩個(gè)重要前提。其一，NCT04658472此前已被FDA批準(zhǔn)用于其他適應(yīng)證，已有安全性數(shù)據(jù)作為支撐，而器官芯片只是提供了新適應(yīng)證的臨床前療效數(shù)據(jù)，并非完全取代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；

　　其二，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該新藥臨床試驗(yàn)的適應(yīng)證屬于罕見病。而罕見病常因缺乏有效模擬病癥的動(dòng)物模型而難以開發(fā)治療藥物。

　　出于技術(shù)和監(jiān)管的種種限制，現(xiàn)在的替代方法只能針對(duì)部分產(chǎn)品，并不能覆蓋所有的品類，所以極端的替代也并不現(xiàn)實(shí)。

　　就目前來說，所有的替代方案尚需深入研究、積累數(shù)據(jù)和廣泛驗(yàn)證。當(dāng)然，這場醞釀了幾十年的科學(xué)革命與倫理博弈，已經(jīng)徹底拉開了重構(gòu)藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈的序幕，所有局中人都不得不走一步，看三步。

　　總結(jié)

　　過去幾年，F(xiàn)DA就開始參與并指導(dǎo)相關(guān)替代方案的開發(fā)，并與研究者共同發(fā)表了多篇文章。對(duì)于任何監(jiān)管機(jī)構(gòu)來說，科學(xué)始終是其決策的基礎(chǔ)。

　　而站在藥企的角度，在監(jiān)管機(jī)構(gòu)放寬要求的背景下，藥企確實(shí)有動(dòng)力少做一點(diǎn)動(dòng)物毒理實(shí)驗(yàn)。

　　不過，在替代方案成熟之前，藥企也未必會(huì)真正放棄動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，因?yàn)榕R床失敗的代價(jià)，要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于現(xiàn)有的CRO費(fèi)用。

　　這意味著，零動(dòng)物時(shí)代不會(huì)突然降臨，無論監(jiān)管還是企業(yè)，都需要持續(xù)的技術(shù)探索。

　　科技進(jìn)步始終是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)替代方法得以發(fā)展的驅(qū)動(dòng)力量。而動(dòng)物替代所解決的問題遠(yuǎn)不只是動(dòng)物福利問題。此前，F(xiàn)DA指出，替代方法在評(píng)估潛在毒性、風(fēng)險(xiǎn)、安全性和有效性方面的價(jià)值，同時(shí)有助于揭示疾病機(jī)制。

　　這意味著，立足長遠(yuǎn)，我們需要的則是更高效、更精準(zhǔn)和更仁慈的替代方法進(jìn)行試驗(yàn)。而這一切，不僅需要科學(xué)進(jìn)步的驅(qū)動(dòng)，還需要時(shí)間的充分驗(yàn)證。