自身免疫疾病是免疫系統(tǒng)“自相殘殺”的結(jié)果，核心機制是免疫系統(tǒng)自我識別功能紊亂，導致炎癥反應和組織損傷。目前已知的自身免疫疾病超過 100 種，常見的包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、多發(fā)性硬化癥、1 型糖尿病等。
過去 30 年，靶向調(diào)節(jié)免疫反應的信號通路成為治療自免疾病“炙手可熱”的方法。自免疾病領域不僅市場增速快，而且時常見證“百億美元分子”重磅藥物的誕生。據(jù) BioSpace 統(tǒng)計，2024 年全球藥品銷售額 TOP10 中，4 款為自免類藥物，合計銷售額達 440 億美元，包括賽諾菲/再生元的 Dupixent（度普利尤單抗），艾伯維的 Skyrizi（瑞莎珠單抗）、Humira（阿達木單抗），強生的 Stelara（烏司奴單抗）。可謂是前有“藥王”阿達木，后有來者度普利尤。
近日，引領藥物發(fā)現(xiàn)研究“風向標”的 Nature Reviews Drug Discovery 期刊發(fā)表了題為：Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases 的文章，分析了 2020-2024 年間自身免疫疾病藥物靶點的發(fā)展趨勢，下一個“藥王”或?qū)倪@些靶點中誕生。
卷出天際：自免在研藥物暴增 47%
文章對近 5 年在研的 92 個自免相關(guān)靶點或靶點組合進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)正在開發(fā)的自免藥物數(shù)量從 2020 年的 131 種增加到 2024 年的 193 種，“暴增”47%。
下圖展示了 2020-2024 年間在研和上市的自免藥物數(shù)量的動態(tài)變化。
熱門自免靶點統(tǒng)計圖
近 5 年至少有 4 款自免“first-in-class”藥物上市，分別靶向 IL-13、IL-31、IL-36 及TYK2，適應癥主要為皮膚類自免疾病，例如特應性皮炎、結(jié)節(jié)性癢疹、銀屑病。
TNF 超家族的靶點研發(fā)進展取得顯著進展。2020 年，該家族靶點除 TNFα 外，僅有 CD40-CD40L 進入臨床 Ⅲ 期。而到了 2024 年，靶向 OX40、TL1A、RANK、BAFF 等靶點的藥物也都進入臨床 Ⅲ 期。例如，TL1A 靶點有 3 款用于治療炎癥性腸病的藥物進入 Ⅲ 期，分別為 Duvakitug（來自賽諾菲）、RG6631（來自羅氏）和 Tulisokibart（來自默沙東）。
靶向白介素的創(chuàng)新研究有多種因素推動，比如選擇性更高（IL-17A/F抑制劑）、活性持續(xù)時間更長（GSK的長效IL-15抑制劑）以及新技術(shù)的應用（禮來靶向IL-17的口服藥）。IL-4、IL-18、IL-33 具有成為“first-in-class”靶點的潛力。IL-1 受體相關(guān)激酶 IRAK4 備受關(guān)注，因為它有望用一種藥抑制整個 IL-1 家族（IL-1、IL-18、IL-33、IL-36）。這些白介素因子靶點與銀屑病和哮喘有關(guān)。TSLP 靶點也備受關(guān)注，因為它作用于 2 型炎癥激活因子 IL-4、IL-5 和 IL-13。
TYK2 抑制劑正受到越來越多的關(guān)注。TYK2 作用在免疫反應的下游，與 IL-12 和 IL-23 信號通路相關(guān)，參與銀屑病、克羅恩病的發(fā)病過程。與 JAK 抑制劑相比，TYK2 抑制劑不會影響造血功能。目前有多種聯(lián)合治療策略用于進一步擴寬治療方案，例如同時靶向 IL-17 和 TNF，或使用雙激酶抑制劑（JAK1、JAK2、JAK3與TYK2、SYK、TEC）。2023 年輝瑞研發(fā)的 LITFULO（Ritlecitinib）獲得 FDA 批準，用于治療 12 歲以上的重度斑禿患者。LITFULO 是一種口服的共價 JAK3/TEC 雙激酶抑制劑，抑制 IL-15 和 CD8 細胞因子的信號轉(zhuǎn)導，從而抑制免疫系統(tǒng)殺傷毛囊細胞，達到治療斑禿的目的。
即將到來的創(chuàng)新潮
自免靶點研發(fā)管線保持高度活躍，未來幾年將會產(chǎn)生多款 first-in-class 療法。例如 TL1A、OX40、TSLP、IL-33 和 TYK2 等靶點潛力大，IL-17、IL-23 和 JAK 抑制劑在 best-in-class 創(chuàng)新方面也在不斷增加，靶向 IL-4、IL-13 和 IL-15 的研發(fā)也將有更多的 2 型炎癥性疾病適應癥。預示著自身免疫性疾病治療的新紀元。
義翹神州提供全面的自身免疫疾病解決方案，試劑涵蓋近 50 種自免疾病。產(chǎn)品包括靶點蛋白、細胞因子和激酶，以及用于生物標志物研究的試劑。義翹神州為生物標志物分析和藥物研發(fā)提供高質(zhì)量的科研工具，在推動自身免疫性疾病的早期檢測和靶向治療開發(fā)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
參考文獻：
Alexandre Fauconnier, et al. Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases. Nature Reviews Drug Discovery, 2025. https://doi.org/10.1038/d41573-025-00061-7
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