缺氧會(huì)給生物體帶來顯著的壓力，甚至導(dǎo)致組織損傷；然而，缺氧適應(yīng)和不適應(yīng)的細(xì)胞及分子機(jī)制仍不為人知。
高原紅細(xì)胞增多癥（HAPC）是由于長(zhǎng)時(shí)間在高海拔地區(qū)對(duì)低氧環(huán)境的適應(yīng)不足而導(dǎo)致的紅細(xì)胞過度增殖，是慢性高原反應(yīng)最常見的臨床類型，表現(xiàn)為頭痛、眩暈、疲勞、呼吸困難、紫紺等癥狀。
2025年4月11日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）石莉紅、武鵬、朱平團(tuán)隊(duì)聯(lián)合軍事醫(yī)學(xué)研究院陳照立、劉偉麗團(tuán)隊(duì)，在 Cell Stem Cell 期刊發(fā)表了題為：An erythroid-biased FOShi hematopoietic multipotent progenitor subpopulation contributes to adaptation to chronic hypoxia 的研究論文。
該研究首次發(fā)現(xiàn)，骨髓中一個(gè)具有紅系分化傾向的 FOShi 多能祖細(xì)胞（FOShi MPP）亞群，在慢性低氧環(huán)境下顯著擴(kuò)增，并揭示該亞群主要通過改變紅系偏好基因的表觀遺傳修飾促進(jìn)機(jī)體對(duì)高原缺氧的適應(yīng)。此外，該研究還進(jìn)一步提出，使用抗 CD47 單抗和/或干擾素 α（IFN-α）治療，是高原紅細(xì)胞增多癥（HAPC）的一種有潛力的治療方法。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)模擬長(zhǎng)期高海拔低氧暴露的高原紅細(xì)胞增多癥（HAPC）小鼠模型中的造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞（HSPC）以及紅系細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞 RNA 測(cè)序分析。從中發(fā)現(xiàn)了一種獨(dú)特的具有紅系分化傾向的高表達(dá) Fos 基因的多能祖細(xì)胞亞群——FOShi MPP，其特征在于對(duì)干擾素（IFN）信號(hào)的獨(dú)特反應(yīng)性，并且在低氧條件下會(huì)擴(kuò)增。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OShi MPP 亞群在二次低氧暴露時(shí)細(xì)胞增殖更快，且紅系分化能力更強(qiáng)。從機(jī)制上來看，初次低氧暴露后，該細(xì)胞亞群的紅系基因維持低甲基化水平，形成類似免疫記憶的“表觀印記”，從而在二次挑戰(zhàn)中實(shí)現(xiàn)快速響應(yīng)。這表明了造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞（HSPC）具有記憶功能，從而能夠更快地適應(yīng)環(huán)境。
此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，HAPC 小鼠的紅細(xì)胞具有活躍的代謝和自噬活性，并且 CD47 表達(dá)豐富，這可防止紅細(xì)胞被吞噬。CD47 是一種別吃我（Don't eat me）信號(hào)，能夠防止細(xì)胞被巨噬細(xì)胞吞噬。
最后，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，使用單克隆抗體阻斷 CD47，和/或使用干擾素 α（IFN-α）抑制FOShi MPP 的紅系分化，減輕了 HAPC 小鼠的紅細(xì)胞增多癥，這些方法或可作為治療 HAPC 的有前景的策略。
總的來說，這項(xiàng)研究系統(tǒng)解析了高原低氧適應(yīng)中造血系統(tǒng)的多層次調(diào)控機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了理論突破：發(fā)現(xiàn)造血系統(tǒng)低氧記憶功能，揭示 FOShi MPP 亞群作為紅系分化儲(chǔ)備庫(kù)的功能，闡明表觀遺傳記憶在高原適應(yīng)中的重要作用。該研究還具有轉(zhuǎn)化價(jià)值，提出靶向 CD47 的抗體和 IFNα 治療，分別針對(duì)成熟紅細(xì)胞和造血祖細(xì)胞的擴(kuò)增，這種“斬草除根”的潛在策略，為治療HAPC提供了原創(chuàng)性方案。
此外，這項(xiàng)研究對(duì)人類適應(yīng)極端環(huán)境具有重要意義，不僅為高原低氧環(huán)境的生存挑戰(zhàn)提供了解決策略，也為理解機(jī)體在太空探索、深海作業(yè)、高寒高熱等極端環(huán)境的生理適應(yīng)機(jī)制提供了重要啟示。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(25)00100-6
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