自1922年胰島素用于治療糖尿病，肽類藥物正式登上醫(yī)學(xué)舞臺(tái)。發(fā)展至今，全球已有近100種肽類藥物獲批。據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)，到2030年，全球多肽藥物市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到2108億美元，其中中國(guó)市場(chǎng)規(guī)模占全球比重維持在15%左右。多肽藥物市場(chǎng)中，糖尿病、腫瘤和罕見病是拉動(dòng)多肽藥物市場(chǎng)擴(kuò)容的“三駕馬車”。2025年，以下6款創(chuàng)新多肽藥物有望首次獲批。

1、Elamipretide

Elamipretide（依拉米肽）是一種肽化合物，可輕易穿透細(xì)胞膜，靶向線粒體內(nèi)膜，并可逆性地與心磷脂（cardiolipin）結(jié)合。在臨床前或臨床研究中觀察到該療法可增加線粒體呼吸作用、改善電子遞送鏈功能和ATP生成，并減少致病性活性氧（ROS）的形成。這種elamipretide-心磷脂結(jié)合已被證明可以使線粒體內(nèi)膜結(jié)構(gòu)正?；?，從而改善線粒體功能。

Elamipretide已獲得美國(guó)FDA授予孤兒藥資格、快速通道資格和罕見兒科疾病認(rèn)定，以及歐洲藥品管理局（EMA）的孤兒藥資格，用于治療巴思綜合征——一種由tafazzin基因突變引起的疾病，該突變導(dǎo)致心磷脂水平降低，心磷脂是一種在線粒體功能中起主要作用的磷脂。這種疾病的特征是心臟異常、肌肉無(wú)力、反復(fù)感染和生長(zhǎng)遲緩。

1月23日，Stealth BioTherapeutics宣布，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）延長(zhǎng)了用于治療巴思綜合征的Elamipretide新藥申請(qǐng)（NDA）的審查期。NDA提交的包括來(lái)自2/3期TAZPOWER研究和3期SPIBA-001自然史對(duì)照研究的數(shù)據(jù)。FDA需要更多時(shí)間審查補(bǔ)充信息，其認(rèn)為這一信息是對(duì)申請(qǐng)的重大修改。目前，新的處方藥使用者費(fèi)用法案的目標(biāo)日期（PDUFA日期）是2025年4月29日。據(jù)悉，若是該藥成功獲批上市，將成為首個(gè)FDA批準(zhǔn)的巴思綜合征治療藥物。

2、Icosema

IcoSema是諾和諾德研發(fā)的復(fù)方制品，由每周一次依柯胰島素和每周一次司美格魯肽（semaglutide）的固定比例組合。其中，依柯胰島素是人胰島素類似物，其氨基酸結(jié)構(gòu)有三處進(jìn)行了替換，并附加了C20二十烷脂肪二酸鏈，使該分子能夠可逆地與白蛋白結(jié)合，從而將半衰期延長(zhǎng)至196小時(shí)（約7天），并在經(jīng)過(guò)3-4次每周一次注射后達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。該療法被設(shè)計(jì)為一周一次皮下注射使用。依柯胰島素已在歐盟、加拿大、澳大利亞和日本以Awiqli為商品名獲得批準(zhǔn)。司美格魯肽則是一種胰高糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，它通過(guò)突破性的肽鏈結(jié)構(gòu)優(yōu)化，使得分子半衰期延長(zhǎng)至7天，實(shí)現(xiàn)了一周一次給藥且血藥濃度非常平穩(wěn)。

目前，諾和諾德已基于IcoSema針對(duì)2型糖尿病的COMBINE系列III期研究在歐盟提交其上市申請(qǐng)。其中COMBINE 1研究和COMBINE 3研究的結(jié)果已公開。隨后，該藥又于2024年12月在華申報(bào)上市并獲受理。

據(jù)悉，在COMBINE 3研究中，IcoSema取得了非劣效于甘精胰島素U100和門冬胰島素的結(jié)果。在總體基線HbA1c為8.30%的情況下，IcoSema組HbA1c降幅為-1.47%，而甘精胰島素U100和門冬胰島素組HbA1c降幅為-1.40（估計(jì)治療差異：-0.06%）。此外，在基線體重為85.8kg的基礎(chǔ)上，接受IcoSema治療的患者體重顯著減輕，IcoSema組體重減輕了3.6kg，而甘精胰島素U100和門冬胰島素組體重增加了3.2kg（估計(jì)治療差異：-6.7kg）。

3、Navepegritide

Navepegritide（TransCon CNP，那韋培肽）屬于一款長(zhǎng)效的C 型利鈉肽前藥，被用于軟骨發(fā)育不全的治療。軟骨發(fā)育不全屬于人類最為常見的矮小癥，是由編碼成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3(FGFR3)基因當(dāng)中的一種常見致病突變所引發(fā)，這種突變會(huì)給骨骼生長(zhǎng)的軟骨內(nèi)骨化過(guò)程帶來(lái)影響。針對(duì)軟骨發(fā)育不全發(fā)病機(jī)制的治療手段始終是一項(xiàng)重大卻尚未被滿足的需求。

據(jù)Ascendis Pharma在JPM 2025大會(huì)上透露，Navepegritide用于治療軟骨發(fā)育不全的療法，計(jì)劃在2025年第一季度向FDA提交新藥申請(qǐng)（NDA），并在2025年第三季度向歐洲藥品管理局（EMA）提交市場(chǎng)授權(quán)申請(qǐng)。在關(guān)鍵的ApproaCH試驗(yàn)中，Navepegritide顯著改善了腿部彎曲，這是一種常見的并發(fā)癥，而安慰劑組則觀察到惡化。計(jì)劃在2025年第四季度提交治療低磷酸酯酶血癥的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）。目前，此藥已同時(shí)被FDA和EMA認(rèn)定為孤兒藥。

4、Apraglutide

Apraglutide（阿帕拉格魯肽）是Ironwood Pharmaceuticals公司通過(guò)收購(gòu)VectivBio公司獲得的一種新一代、人工合成的長(zhǎng)效GLP-2類似物，擬開發(fā)用于一系列GLP-2在疾病病理生理學(xué)中可以發(fā)揮中心作用的罕見胃腸疾病。目前，該藥治療短腸綜合征（SBS）的臨床試驗(yàn)也已進(jìn)入3期階段；治療胃腸道急性移植物抗宿主病的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入2期階段。

Ironwood正在III 期STARS試驗(yàn)中測(cè)試Apraglutide，該試驗(yàn)于2024年2月顯示，SBS患者對(duì)腸外支持的需求減少了25%，而安慰劑患者則減少了12%。Apraglutide也達(dá)到了其次要終點(diǎn)，包括能夠至少停止腸外支持一天的患者比例增加。

2025年1月，Ironwood宣布了一項(xiàng)大幅裁員計(jì)劃，以投入更多資源推動(dòng)其先導(dǎo)分子Apraglutide通過(guò)III期試驗(yàn)和滾動(dòng)NDA提交。Ironwood還展示了來(lái)自STARS開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究的額外數(shù)據(jù)，顯示更多患者因長(zhǎng)期暴露Apraglutide而退出腸外支持。據(jù)悉，Ironwood已啟動(dòng)Apraglutide的滾動(dòng)NDA提交，預(yù)計(jì)將在今年第三季度完成申報(bào)。

5、Galinpepimut-S

Galinpepimut-S（GPS）是一種多肽候選藥物，已被改良以增強(qiáng)針對(duì)WT1蛋白的免疫反應(yīng)的程度和持續(xù)時(shí)間。WT1蛋白是在多種癌癥類型中過(guò)度表達(dá)的蛋白。在構(gòu)成GPS的多肽混合物中，四種多肽中的兩種多肽在單個(gè)氨基酸殘基上經(jīng)過(guò)刻意突變。這些突變肽被免疫系統(tǒng)識(shí)別為非自身產(chǎn)物，因此不易引發(fā)免疫耐受。這些突變肽通過(guò)人工智能（AI）設(shè)計(jì)，用于誘導(dǎo)針對(duì)癌細(xì)胞中突變肽和自然存在肽的強(qiáng)力T細(xì)胞反應(yīng)，達(dá)到殺傷過(guò)度表達(dá)WT1蛋白的腫瘤細(xì)胞的效果。

2025年1月，SELLAS Life Sciences Group（SELLAS）公司宣布，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)（IDMC）已完成關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)REGAL的預(yù)定中期分析。該試驗(yàn)評(píng)估了在研多肽免疫療法Galinpepimut-S（GPS）治療急性髓系白血?。ˋML）的療效和安全性。分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)參與者的中位總生存期超過(guò)12個(gè)月，而類似患者群體的預(yù)期生存期約為6個(gè)月。IDMC對(duì)中期數(shù)據(jù)的審查支持試驗(yàn)按照原始方案繼續(xù)進(jìn)行。

REGAL是一項(xiàng)開放標(biāo)簽注冊(cè)性3期臨床試驗(yàn)，招募通過(guò)二線挽救治療達(dá)到完全緩解（CR2）的AML患者。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為總生存期。目前試驗(yàn)尚未揭盲，然而部分盲態(tài)數(shù)據(jù)已顯示，在入組完成約10個(gè)月后，確認(rèn)死亡的患者少于一半，且中位隨訪時(shí)間約為13.5個(gè)月（范圍為1個(gè)月至超過(guò)3年）。這一結(jié)果表明中位生存期超過(guò)12個(gè)月，而類似患者群體的預(yù)期生存期約為6個(gè)月。此外，對(duì)接受GPS治療的隨機(jī)選取患者樣本的早期免疫反應(yīng)進(jìn)行的盲態(tài)分析顯示，80%的患者產(chǎn)生了特異性免疫反應(yīng)。

這些數(shù)據(jù)與GPS先前的試驗(yàn)結(jié)果一致。在2期臨床試驗(yàn)中，接受GPS治療的患者的中位總生存期為21個(gè)月，而接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者僅為5.4個(gè)月，GPS組患者的特異性免疫反應(yīng)率為64%。

6、Glepaglutide

Glepaglutide為一款潛在治療SBS的長(zhǎng)效GLP-2類似物液體制劑，并將配備可皮下注射的自動(dòng)給藥裝置，旨在降低或消除SBS患者的腸外營(yíng)養(yǎng)支持，F(xiàn)DA曾授予孤兒藥資格。

2024年12月，Zealand Pharma A/S宣布收到了FDA對(duì)Glepaglutide治療SBS的新藥上市申請(qǐng)（NDA）發(fā)出完整回復(fù)函（CRL），F(xiàn)DA的CRL中要求增加臨床試驗(yàn)以提供Glepaglutide的擬上市劑量規(guī)格更多的有效性和安全性證據(jù)。Zealand Pharma A/S在表達(dá)失望之余，同時(shí)表示將與FDA進(jìn)一步溝通，并在2025年啟動(dòng)一項(xiàng)III期臨床研究以支持美國(guó)和歐盟的上市需要。

根據(jù)Zealand Pharma的說(shuō)法，向FDA提交申請(qǐng)是基于一項(xiàng)名為EASE-1（NCT03690206）的安慰劑對(duì)照的3期注冊(cè)試驗(yàn)結(jié)果。該試驗(yàn)確實(shí)達(dá)到了其主要終點(diǎn)，即在24周時(shí)，與基線相比，每周兩次的格列帕肽劑量使每周腸外支持量在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著減少了5.13升。然而，每周一次的glepaglutide卻并沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著差異。（安慰劑2.85L vs 每周一次3.13L ）另外一個(gè)問(wèn)題則出在第二個(gè)主要終點(diǎn)——臨床響應(yīng)率上，在Glepaglutide組中，有66%的患者出現(xiàn)具有臨床意義的改善，對(duì)照組的臨床響應(yīng)率是38.9%。

參考資料：

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[9] JPM 2025 Ascendis. 藥政時(shí)勢(shì). 2025-01-15.

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[11] Ironwood裁員50%. 藥物探索. 2025年01月31日.

[12] 癌癥患者總生存期延長(zhǎng)一倍！多肽免疫療法關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)中期結(jié)果積極. 藥明康德. 2025年01月24日.

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