在美國芝加哥舉辦的2025年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上，雙載荷ADC成了新焦點。根據(jù)大會發(fā)布的摘要，至少14款雙載荷ADC將亮相，國內(nèi)藥企相關(guān)產(chǎn)品占據(jù)了半壁江山，其中大多數(shù)項目此前從未披露過。而就在一年前的AACR大會，還僅僅只有4個雙載荷ADC的身影。
在ADC成為藥物研發(fā)頂流的時代，雙載荷前景極具想象力，或?qū)⒊蔀锳DC領(lǐng)域的下一個大爆點。
雙載荷的魅力
盡管ADC目前在多種腫瘤疾病中均展現(xiàn)出潛力，但腫瘤異質(zhì)性和耐藥仍是該領(lǐng)域目前最大的挑戰(zhàn)，前者可導(dǎo)致腫瘤的持續(xù)復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，而后者則會導(dǎo)致腫瘤的侵襲性生長和低生存率，所以如今絕大多數(shù)ADC研究目的均是為了克服這些障礙，而雙載荷ADC或?qū)⒊蔀闈撛诘慕鉀Q方案。
雙載荷ADC通過在一種抗體上偶聯(lián)兩種或多種不同載荷或同一載荷的兩種不同Linker，靈活調(diào)整藥抗比（DAR）值，提高ADC活性，產(chǎn)生添加或協(xié)同效應(yīng)，提高治療效果，擴展適應(yīng)癥范圍，并克服耐藥性。然而，兩種生物活性分子因作用機制不同、生物活性各異、藥代性質(zhì)差別，其起效劑量、毒性劑量均有不同，采用簡單的1：1的比例與抗體偶聯(lián)形成的ADC，難以保證分子有效且安全，成藥的可能性較低。選擇合適的荷載藥物及其和抗體連接方式是成功的關(guān)鍵。
雙載荷ADC藥物采取不同機制設(shè)計。毒素的組合方式?jīng)Q定了作用機制和療效。在構(gòu)建雙載荷ADC方面，研究者們已經(jīng)探索出多種方法：一種是利用兩個反應(yīng)位點分步進行構(gòu)建，在抗體的不同位點引入單鏈Linker和有效載荷；另一種就是利用單一反應(yīng)位點引入分支Linker，再通過點擊化學(xué)反應(yīng)引入有效載荷。盡管雙載荷ADC構(gòu)建方法目前已經(jīng)較為成熟，但仍需進一步研究和改進。
目前來看，雙載荷ADC具備三大核心優(yōu)勢：
1、協(xié)同增效：針對不同生物學(xué)通路（如微管破壞+DNA損傷）或同一通路的不同節(jié)點（如EGFR抑制+HER3阻斷）進行聯(lián)合打擊，顯著提升殺傷效率。例如，同時搭載拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑和PARP抑制劑的ADC，可針對HRR缺陷和同源重組正常腫瘤均產(chǎn)生強效殺傷。
2、耐藥預(yù)防：通過多機制聯(lián)合作用降低耐藥壓力。例如，微管抑制劑與免疫調(diào)節(jié)劑（如STING激動劑）的組合，既能直接殺傷腫瘤細(xì)胞，又能激活抗腫瘤免疫，形成“殺傷－免疫”正反饋循環(huán)。
3、旁觀者效應(yīng)：部分載荷（如RNA干擾分子）可靶向腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞或免疫抑制細(xì)胞，重塑微環(huán)境以增強整體療效。
熱度拉滿
盡管就現(xiàn)階段而言，全球雙載荷ADC的研發(fā)仍處于早期探索階段，但這一賽道如今卻擁有前所未有的研發(fā)熱度，以至于全球藥企短時間內(nèi)就掀起了一場“搶位賽”，其中國內(nèi)康弘藥業(yè)率先出線，其研發(fā)的KH815成為全球首個進入臨床試驗的新型雙載荷（dual-payload）抗體偶聯(lián)藥物（ADC），并在此次AACR亮相備受業(yè)內(nèi)關(guān)注。KH815是一種具有抗耐藥潛力的靶向滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2（TROP2）的新型雙載荷ADC，其雙載荷能實現(xiàn)同時在RNA水平和DNA水平對腫瘤細(xì)胞的抑制，具有雙效協(xié)同機制。此外，還能降低P-gp和HSP70蛋白的表達(dá)，克服耐藥，增加細(xì)胞對化療藥物的敏感性。
在雙抗原+雙載荷領(lǐng)域，杭州多禧的DXC018、上海親和力生物的IMD2113、康寧杰瑞的JSKN021以及拓濟的TJ102成為討論焦點。前三者均圍繞HER2/EGFR靶點展開，各有千秋；TJ102則另辟蹊徑，劍走偏鋒，選擇靶向CDH6和葉酸受體α。
作為連續(xù)兩年參展AACR的全球雙荷領(lǐng)域領(lǐng)先的瑞士公司Araris Biotech今年帶來了一個靶向Nectin-4的三payload ADC，采用了兩種不同的Topo1i加MMAE的組合，DAR值分別為Topo1i(2)+Topo1i(2)+MMAE(2)。在去年AACR上，Araris則公布了HER2 ADC（抗體為曲妥珠單抗，有效載荷是兩種不同的TOP1i）和NaPi2b ADC（有效載荷是兩種不同的TOP1i）的臨床前數(shù)據(jù)，結(jié)果表明雙TOP1i ADC可以最大限度地提高ADC的療效并改善治療指數(shù)，并且Araris的Linker非常穩(wěn)定。
Araris致力于開發(fā)一流的ADC，其專有連接子偶聯(lián)平臺AraLinQ無需對抗體進行改造，就可以在抗體的特定氨基酸上連接載荷，這一技術(shù)可通過高效的一步反應(yīng)將多個協(xié)同抗癌載荷偶聯(lián)到單一抗體上。這一獨特的技術(shù)平臺，讓ADC領(lǐng)域老玩家羅氏心動不已，今年年初其子公司ChugaiPharmaceutical以總金額7.8億美元達(dá)成與其共同開發(fā)下一代ADC的合作，兩個月之后日本大鵬制藥更是以4億美元首付款,總金額11.4億美元將Araris收入囊中。兩項重磅交易也說明了雙載荷ADC的未來前景巨大。
據(jù)ApexOnco等公開數(shù)據(jù)顯示，目前全球已有超20家制藥企業(yè)已公布其雙載荷ADC領(lǐng)域的布局情況，除Araris、Adcoris、GeneQuantum、Alphamab、Hummingbird、Sutro、BrickBio等海外Biotech外，國內(nèi)也有多家藥企涉足其中，如愛科瑞思、康寧杰瑞、百奧賽圖、宜聯(lián)生物、信達(dá)生物等。
從靶點來看，主流的選擇仍然是單靶，以較為成熟的HER2、TROP2為主，雙靶點和雙payload的選擇或許難度更高但也是差異化的方向，而在payload的選擇上則是在探索更多元化的組合，以求最大限度的發(fā)揮雙payload的潛力。
信達(dá)生物的雙載荷ADC近日也傳來好消息，其申報的1類新藥靶向CEACAM5的雙載荷抗體偶聯(lián)藥物（ADC）IBI3020在國內(nèi)獲批臨床，擬開發(fā)治療不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤。雖載荷暫未公開，預(yù)計不久將開啟1期臨床試驗。雖然承諾會發(fā)布相關(guān)試驗海報，但遺憾的是，并未出現(xiàn)在此次AACR摘要之中，大概率會在后續(xù)的ASCO等重要學(xué)術(shù)會議上展示。
同樣缺席本次AACR的還有美國生物技術(shù)公司CrossBridge Bio。這家公司去年11月剛剛完成1000萬美元的私募融資，其主攻方向便是雙荷載ADC。其管線中研發(fā)進度最快的為CB-120，為TROP-2雙載荷ADC，載荷為exatecan和ATR抑制劑。
結(jié)語
從當(dāng)下局勢來看，康弘的KH815和信達(dá)的IBI3020已率先叩響臨床大門，但這場競賽才剛剛拉開帷幕，未來充滿諸多不確定性。首當(dāng)其沖的就是療效與安全的平衡問題。雙載荷ADC的設(shè)計絕非簡單的“1+1”模式，雙載荷ADC需要同時攜帶兩種不同機制的細(xì)胞毒性藥物，導(dǎo)致體內(nèi)代謝路徑復(fù)雜化，兩種載荷的釋放動力學(xué)、協(xié)同效應(yīng)及毒性疊加風(fēng)險難以預(yù)測。
雙載荷ADC大熱的背后，有著清晰且現(xiàn)實的臨床需求。在實際治療過程中，接受ADC治療的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)的原因復(fù)雜多樣，靶抗原丟失、對載荷產(chǎn)生耐藥性等問題屢見不鮮。雙載荷ADC能否成功突破這些困境，為腫瘤患者帶來新的生機與希望，最終還得依靠嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床來給出答案。
參考來源：
1.各公司官網(wǎng)
2.Fu,Z.,et al.,Antibody drug conjugate:the"biological missile"for targeted cancer therapy.Signal Transduct Target Ther,2022.7(1):p.93.
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