Summit跌得不冤。
開始時，我們需要厘清兩個基礎(chǔ)概念。一是AK112頭對頭戰(zhàn)勝K藥，應(yīng)該以MRCT（國際多中心臨床試驗）數(shù)據(jù)為準(zhǔn)，以O(shè)S為腫瘤療效評價的金標(biāo)準(zhǔn)（詳見2024年12月《康方擦邊》）；二是Summit的市值大廈，以及康方生物的大部分市值，都是建立在HARMONi-3、HARMONi-7兩項AK112頭對頭K藥的MRCT之上，中國單區(qū)域試驗HARMONi-2不能一錘定音，只是前瞻性指標(biāo)。
于是，崩塌的邏輯傳導(dǎo)非常絲滑。HARMONi-2獲得OS和PFS雙終點(diǎn)顯著，無可爭議，但OS的HR為0.777，落在0.8的閾值附近。美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)在NSCLC試驗中定義HR低于0.8的試驗才具有臨床意義。
在有利條件下，HR仍然逼近閾值。考慮到海外臨床真正具有挑戰(zhàn)性，OS HR<0.8難度陡增，風(fēng)險敞口暴露了。
HARMONi-3預(yù)計4年左右完成臨床，康方生物將在較長時間與不確定性捆綁，去年有524暴跌，今后呢？其實，作為一家領(lǐng)先的Biopharma，本有堅如磐石的預(yù)期，何以至此？
風(fēng)險敞口
高盛報告預(yù)測，AK112在2041年峰值銷售約530億美元，并給予Summit 估值300億美元。
高盛不蠢，卻是真的壞，資本做局的高手。
HARMONI-2研究患者基線狀況 數(shù)據(jù)來源：WCLC，廣發(fā)證券發(fā)展研究中心
先來看康方生物對HARMONi-2臨床設(shè)計的心思。據(jù)WCLC官網(wǎng)，AK112–303 / HARMONi-2研究作為LBA入選2024WCLC大會口頭報告，該III期研究旨在比較依沃西單抗（AK112）單藥對比帕博利珠單抗（K藥）單藥一線治療PD-L1表達(dá)陽性的晚期NSCLC的治療效果，共入組398例患者，試驗組（AK112）患者PD-L1 TPS ≥50%、1-49%的比例分別為41.9%、58.1%，對照組（K藥）患者PD-L1 TPS ≥50%、1-49%的比例分別為42.5%、57.5%。
據(jù)《柳葉刀》，K藥III期臨床研究KEYNOTE-042數(shù)據(jù)顯示，在TPS≥50%患者身上，K藥單藥治療的收益大大優(yōu)于化療，在TPS為1%~49%患者身上，K藥單藥治療收益較差，與化療療效基本一致。
AK112可謂打中K藥的軟肋，現(xiàn)在我們回過頭來看HARMONi-2獲得的顯著陽性結(jié)果，又有一種不同的況味。
在ITT人群中，AK112組和K藥組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）分別為11.14個月和5.82個月，PFS HR=0.51（P＜0.0001），依沃西治療組的疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險降低49%；在ITT人群中，在39%成熟度時進(jìn)行的總生存期（OS）的期中分析（本次分析α分配值僅為0.0001）結(jié)果顯示，AK112對比K藥具有顯著的臨床生存獲益，HR=0.777，降低死亡風(fēng)險22.3%。
Summit今年初啟動HARMONi-7研究（AK112單藥對比K藥單藥一線治療PD-一線治療高表達(dá)晚期NSCLC的國際多中心III期研究），主要終點(diǎn)設(shè)為OS和PFS。
HARMONi-7全部入組患者TPS≥50%，K藥將與AK112硬碰硬。
Summit主導(dǎo)開展的HARMONi-3研究（AK112聯(lián)合化療對比K藥聯(lián)合化療一線治療鱗狀NSCLC的國際多中心III期研究）2023年10月開始入組，主要終點(diǎn)為OS，預(yù)計4年左右完成臨床。2024年10月，為實現(xiàn)肺癌一線全人群覆蓋，Summit修改HARMONi-3臨床研究方案，將入組患者人群從鱗癌擴(kuò)大到“鱗癌+非鱗癌（腺癌）”，計劃入組患者從400人增加到1080人，主要終點(diǎn)設(shè)為OS和PFS。
相比K藥單藥，K藥聯(lián)合化療更難以被挑戰(zhàn)。
K藥聯(lián)合化療在一線治療NSCLC中，通常能將死亡風(fēng)險降低30%以上，AK112聯(lián)合化療在與K藥聯(lián)合化療的頭對頭試驗中，需要再次降低20%以上死亡風(fēng)險（OS HR<0.8），難度可想而知。KEYNOTE-407研究中，與化療相比，K藥聯(lián)合化療顯著延長OS，將死亡風(fēng)險降低36%（中位OS：15.9個月vs 11.3個月，HR=0.64[95%CI:0.49-0.85]，p＜0.0017）。
AK112海外III期數(shù)據(jù)即將迎來第一次讀出。
2024年10月，Summit主導(dǎo)開展的AK112聯(lián)合化療對比化療2L治療接受過第三代EGFR-TKI治療后進(jìn)展的EGFR突變的局部晚期獲轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的全球多中心III期臨床試驗HARMONi完成患者入組，預(yù)計將在2025年中獲得HARMONi研究的頂線數(shù)據(jù)。
偶像包袱
AK112頭對頭戰(zhàn)勝K藥，準(zhǔn)確的說法是AK112中國臨床試驗頭對頭戰(zhàn)勝K藥，或者AK112成為全球迄今唯一在頭對頭III期臨床研究中證明PFS顯著優(yōu)于藥王K藥的藥物。
然而不得不承認(rèn)，戰(zhàn)勝全球藥王，是一種最佳的國際化敘事。
康方生物2024H2產(chǎn)品收入10.6億元，環(huán)比增長13%，考慮到AK112從2024年5月31日開始發(fā)貨，這一爬坡速度是不及預(yù)期的，一是AK112上市未帶來明顯增量，二是在AK112的掩護(hù)下，AK104可能已經(jīng)停止爬坡，甚至環(huán)比下降。
AK112、AK114都是廣譜、高效、低毒、差異化的新一代IO基石藥物，作為中國最頂級的創(chuàng)新藥，國內(nèi)商業(yè)化也不過這點(diǎn)出息，即使按最瘋狂的市銷率計算，也遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能撐起千億市值。
所以，從市值管理的需要，偶像光環(huán)是有必要的，只是在完成高位配股、高位減持的任務(wù)后，應(yīng)該切換到新的敘事。
與AK112綁定過深，沒苦硬吃。以康方生物的自研能力和管線廣度，不應(yīng)該有單品獨(dú)大的困擾，其早研管線和BD事件，應(yīng)該像下餃子一樣涌現(xiàn)。
康方另外一個偶像包袱，是不愿服輸。
百濟(jì)神州大大方方砍掉TIGIT抗體BGB-A1217，并沒有負(fù)面影響。今年1月，羅氏在2024年報中宣布終止TIGIT抗體5項臨床試驗，只保留肝癌適應(yīng)癥的臨床，去年12月，默沙東也宣布終止開發(fā)TIGIT抗體。TIGIT先驅(qū)幾乎全部折戟。
難成藥靶點(diǎn)，在海外大廠全軍覆沒后，國內(nèi)藥企沒必要死撐?？捣焦芫€第二陣營AK117（CD47）、AK119（CD73）、AK122（TIGIT）、AK129（PD-1/LAG-3）、AK130（TIGIT/TGF- β）、AK131（PD-1/CD73）、AK132（CLDN18.2/CD47）、AK137（CD73/LAG-3），相對老化，大部分為前些年熱門而現(xiàn)在驗證難成藥的靶點(diǎn)，包括CD47、CD73、TIGIT。AK117（CD47）還在堅持最后的倔強(qiáng)，通過與AK112聯(lián)用來保留獲批的希望。
還是有邊際改變的苗頭?？捣缴锸讉€ADC AK138D1（HER3）、首個雙抗ADC AK146D1（Trop2/Nectin4），靶點(diǎn)不新穎，也可以理解，作為ADC后來者以成熟靶點(diǎn)切入相對穩(wěn)妥。AK135（IL-1RAP）、AK115（NGF）、AK139（IL-4Ra/ST2），具有顯著的靶點(diǎn)創(chuàng)新性、病種差異化。
杜根也應(yīng)該放下偶像包袱。Summit暴跌36%之后，市值仍有173億美元，誰愿意并購呢？其實，時代的風(fēng)向變了，現(xiàn)在MNC傾向于購買早期管線資產(chǎn)，物美價廉，而且臨床全過程可由自己把控。
Summit作為二道販子，親自對AK112進(jìn)行商業(yè)化的可能性很小，隨著時間推移，剩下的大買家越來越懸了。
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