在細(xì)胞這個(gè)精密運(yùn)轉(zhuǎn)的“微型城市”中，信使RNA（mRNA）分子如同快遞包裹，承載著生命活動(dòng)的核心指令，將來(lái)自DNA的遺傳信息通過(guò)核糖體翻譯為蛋白質(zhì)，以執(zhí)行生命活動(dòng)。
N6-甲基腺苷（m6A）是mRNA中最常見(jiàn)的化學(xué)修飾，其在特定的mRNA中富集，并發(fā)揮著調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的重要作用，m6A是由包含METTL3和METTL14的異二聚體甲基轉(zhuǎn)移酶在 mRNA 上合成的m6A的主要作用是促進(jìn)mRNA的降解，因此，攜帶m6A 的mRNA通常維持在較低水平，而這些mRNA中的許多編碼關(guān)鍵細(xì)胞過(guò)程的重要調(diào)控因子，其上調(diào)對(duì)于激活各種細(xì)胞反應(yīng)是必需的。
細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)依賴于由m6A-mRNA編碼的蛋白質(zhì)。例如，氨基酸耗竭壓力會(huì)改變基因表達(dá)，以增強(qiáng)資源的保存、恢復(fù)營(yíng)養(yǎng)水平以及提高抗壓能力。這些通路通常利用富含m6A的mRNA，這些mRNA編碼代謝調(diào)控因子、DNA修復(fù)通路蛋白和自噬蛋白。盡管已發(fā)現(xiàn)某些mRNA的水平在應(yīng)激期間有所上升，但尚不清楚這些上升是否是由于抑制了m6A介導(dǎo)的mRNA降解所致。
2025年5月5日，康奈爾大學(xué)的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：m6Aalters ribosome dynamics to initiate mRNA degradation的研究論文。
該研究首次揭示了m6A 通過(guò)引發(fā)核糖體停滯和碰撞來(lái)啟動(dòng) mRNA 降解的全新機(jī)制，為癌癥治療和抗衰老研究打開(kāi)了新思路。具體來(lái)說(shuō)，m6A 會(huì)強(qiáng)效誘導(dǎo)核糖體停滯，進(jìn)而導(dǎo)致核糖體碰撞，m6A 位點(diǎn)的核糖體停滯和碰撞會(huì)招募 YTHDF 蛋白來(lái)促進(jìn) mRNA 降解。該研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞處于壓力應(yīng)激狀態(tài)（例如氨基酸缺乏）時(shí)，這種 m6A 介導(dǎo)的 mRNA 降解過(guò)程會(huì)被暫停，從而允許應(yīng)激反應(yīng)mRNA的積累并產(chǎn)生幫助細(xì)胞恢復(fù)的蛋白質(zhì)。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究表明，核糖體的作用不僅僅是讀取 mRNA 信息來(lái)合成蛋白質(zhì)，還會(huì)在 mRNA 中搜尋m6A 修飾，作為啟動(dòng)m6A-mRNA 靶向降解的傳感器。
m6A：mRNA的“定時(shí) 炸彈”
m6A 是 mRNA 上最常見(jiàn)的化學(xué)修飾，如同在快遞包裹上蓋下的“限時(shí)銷毀”印章。傳統(tǒng)認(rèn)知中，m6A 修飾通過(guò)招募 YTHDF 蛋白復(fù)合體直接降解 mRNA。
而這項(xiàng)最新研究顛覆了傳統(tǒng)認(rèn)知：m6A 真正的殺傷力，源于它對(duì)蛋白質(zhì)合成機(jī)器——核糖體的精準(zhǔn)干擾。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，攜帶m6A修飾的 mRNA 會(huì)讓核糖體在特定密碼子前停滯 0.5 秒以上，比普通密碼子停滯時(shí)間長(zhǎng) 3 倍。停滯的核糖體會(huì)引發(fā)后續(xù)核糖體碰撞，形成獨(dú)特的“雙核糖體足跡”，這些核糖體碰撞導(dǎo)致mRNA 降解效率提升高達(dá)70%。也就是說(shuō)，m6A修飾導(dǎo)致核糖體在讀取 mRNA 時(shí)發(fā)生“急剎車”，從而導(dǎo)致“連環(huán)追尾”，進(jìn)而加速了mRNA 的降解。
YTHDF 的智能響應(yīng)
該研究進(jìn)一步揭示，碰撞的核糖體會(huì)在“事故現(xiàn)場(chǎng)”形成特殊結(jié)構(gòu)界面，吸引 YTHDF 蛋白前來(lái)處理：
精準(zhǔn)定位：YTHDF 與碰撞核糖體的結(jié)合強(qiáng)度比普通m6A位點(diǎn)高 2.3 倍；
協(xié)同作用：核糖體碰撞使 YTHDF 對(duì) 3'UTR 區(qū)域的m6A 識(shí)別效率提升 40%；
動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)：當(dāng)細(xì)胞遭遇氨基酸缺乏等應(yīng)激壓力時(shí)，全局翻譯減速使 m6A-mRNA 半衰期延長(zhǎng) 3-5 倍。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
• m6A-mRNA 的降解是一個(gè)翻譯依賴的過(guò)程；
• m6A 是一種強(qiáng)大的核糖體停滯誘導(dǎo)劑，會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致核糖體碰撞；
• m6A 位點(diǎn)的核糖體碰撞可通過(guò)招募 YTHDF 以促進(jìn) mRNA 降解；
• 細(xì)胞壓力應(yīng)激期間的翻譯抑制穩(wěn)定了m6A-mRNA 以應(yīng)對(duì)應(yīng)激反應(yīng)。
這種機(jī)制使得細(xì)胞能快速調(diào)整基因表達(dá)譜，在營(yíng)養(yǎng)充足時(shí)清理掉非必需基因的 mRNA，而在應(yīng)激壓力下保留自噬、DNA 修復(fù)等關(guān)鍵生存基因的 mRNA，優(yōu)先保障生存。
疾病治療的潛在新靶點(diǎn)
該發(fā)現(xiàn)為癌癥治療以及抗衰老治療提供了全新視角：
1、化療增敏：抑制 ASCC3 解旋酶可延長(zhǎng)核糖體碰撞，增強(qiáng)m6A-mRNA 降解，或能幫助清除癌細(xì)胞的促生存基因；
2、代謝調(diào)控：營(yíng)養(yǎng)應(yīng)激時(shí)m6A 調(diào)控的基因網(wǎng)絡(luò)與腫瘤微環(huán)境適應(yīng)密切相關(guān)；
3、神經(jīng)保護(hù)：阿爾茨海默病患者腦組織中已發(fā)現(xiàn)異常的m6A 積累，調(diào)控該通路可能延緩神經(jīng)退化。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究架起了表觀遺傳修飾與翻譯調(diào)控的橋梁，為理解細(xì)胞如何動(dòng)態(tài)調(diào)控基因表達(dá)提供了全新范式。從“分子標(biāo)簽”到“交通調(diào)度”，m6A 調(diào)控機(jī)制的層層揭秘，再次印證了生命系統(tǒng)的精妙設(shè)計(jì)。這項(xiàng)基礎(chǔ)研究的突破，或?qū)⒋呱乱淮?RNA 靶向藥物的誕生。
論文鏈接：https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(25)00119-9
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