達帕西?。菏中院铣膳c質量控制關鍵

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來源：CPHI制藥在線

2025-05-09

達帕西汀作為一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，其原料藥的制備與質量控制始終圍繞核心特性——手性分子結構展開。

達帕西汀

達帕西汀作為一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，其原料藥的制備與質量控制始終圍繞核心特性——手性分子結構展開。作為治療男性早泄的重要藥物，達帕西汀的光學異構體純度直接影響藥效與安全性，因此從合成工藝到質量標準，均需對其手性特征進行精準把控，這構成了該藥物工業(yè)化生產(chǎn)的技術核心。

達帕西汀的化學結構中包含一個手性中心，存在(R)-和(S)-兩種對映異構體，其中(S)-達帕西汀是具有藥理活性的成分。工業(yè)合成的關鍵在于高效構建手性中心并實現(xiàn)異構體分離。目前主要采用兩種策略：一是不對稱催化氫化，以含手性配體的金屬催化劑（如釕或銠配合物）對前體化合物進行立體選擇性還原，該方法原子經(jīng)濟性高，適合大規(guī)模生產(chǎn)，但需優(yōu)化催化劑配比與反應條件（如氫氣壓力、溫度）以提高ee值（對映體過量率）；二是外消旋體拆分，通過手性色譜柱分離或手性酸形成非對映異構體鹽進行結晶分離，此方法技術成熟但步驟繁瑣，溶劑消耗量大，對環(huán)境與成本控制提出更高要求。無論采用何種策略，確保目標產(chǎn)物的ee值達到99%以上是滿足藥用標準的基本前提。

在質量控制體系中，達帕西汀的手性純度檢測是核心項目。高效液相色譜（HPLC）搭配手性固定相（如纖維素衍生物或環(huán)糊精鍵合相）是常用方法，通過精確控制流動相組成（如正己烷-乙醇體系比例）與柱溫，可實現(xiàn)兩種異構體的基線分離，檢測限需達到0.1%以下以監(jiān)控潛在雜質。此外，有關物質分析需關注合成過程中可能產(chǎn)生的中間體、副產(chǎn)物及降解產(chǎn)物，如鹵代芳烴殘留、還原反應副產(chǎn)物等，采用梯度洗脫HPLC或LC-MS聯(lián)用技術進行定性定量，確?？傠s質含量不超過0.5%。這些檢測項目均需依據(jù)ICH指導原則建立驗證方法，涵蓋專屬性、精密度、耐用性等關鍵參數(shù)。

從研發(fā)到工業(yè)化生產(chǎn)，達帕西汀的制備始終體現(xiàn)著手性藥物合成的技術特征：既需要通過化學方法實現(xiàn)立體選擇性控制，又依賴精密分析手段確保質量可控。隨著綠色化學理念的推進，開發(fā)更高效的不對稱催化體系、降低溶劑消耗與廢棄物產(chǎn)生，成為該藥物合成工藝優(yōu)化的方向；而在質量標準層面，結合基因毒性雜質評估與實時過程分析技術（PAT），將進一步提升達帕西汀的安全性與生產(chǎn)效率。這種對分子手性特征的精準把控，不僅是達帕西汀原料藥生產(chǎn)的技術核心，也為同類手性藥物的開發(fā)提供了可借鑒的方法論。