近日，新加坡科技研究局分子與細(xì)胞生物學(xué)研究所（A*STAR IMCB）與本地生物技術(shù)公司Intra-ImmuSG聯(lián)合宣布，其新型癌癥免疫療法PRL3-zumab的II期臨床試驗(yàn)取得突破性成果。在美國的臨床試驗(yàn)表明PRL3-zumab可安全減緩?fù)砥趯?shí)體瘤患者的疾病進(jìn)展，這些患者此前對現(xiàn)有治療方案均無響應(yīng)。
而在馬來西亞和中國的其他臨床研究則已經(jīng)觀察到腫瘤縮小的積極跡象，預(yù)計(jì)明年可公布更多數(shù)據(jù)。
相關(guān)成果發(fā)表于Cell子刊Cell Reports Medicine。
本文將簡單介紹PRL3從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到成藥的簡要經(jīng)歷。
靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)
PRL3靶點(diǎn)最初是由曾琦教授團(tuán)隊(duì)于1998年鑒定的雙特異性蛋白酪氨酸磷酸酶PRL家族的成員，2004年發(fā)現(xiàn)PRL3和胃癌直接關(guān)聯(lián)，較高的PRL-3水平與胃癌侵襲和轉(zhuǎn)移的增加相關(guān)。RL-3在高達(dá)70%的原發(fā)性胃癌中過度表達(dá)，在胃癌患者的所有腫瘤階段，PRL-3表達(dá)較高與術(shù)后生存期較短相關(guān)。
然而，成藥仍舊是難事，PRL-3通過其異戊二烯化的C末端定位在細(xì)胞膜和內(nèi)體的細(xì)胞質(zhì)面，是屬于胞內(nèi)蛋白。
雖然細(xì)胞內(nèi)蛋白占人類基因組編碼蛋白的90%以上，遠(yuǎn)超細(xì)胞表面蛋白（僅約5%）然而，人們普遍認(rèn)為只有細(xì)胞外抗原能夠被抗體療法靶向，畢竟理論上抗體這類大分子很難穿透細(xì)胞膜。
因此，像是PRL-3這種被視為“不可成藥”抗體靶點(diǎn)的細(xì)胞內(nèi)抗原，傳統(tǒng)上只能通過小分子藥物進(jìn)行抑制。然而，小分子藥物存在靶點(diǎn)選擇性較差的問題，常常會導(dǎo)致脫靶副作用，臨床開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)太大了。
如何開發(fā)一款靶向細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)的抗體？
雖然PRL-3作為胞內(nèi)靶點(diǎn)看起來似乎無法被靶向，然而2006年，曾琦教授團(tuán)隊(duì)卻發(fā)現(xiàn)，采用針對PRL-3的抗體竟然真的能抑制小鼠體內(nèi)的腫瘤。
在這一發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)提出了一種在細(xì)胞內(nèi)“不可成藥”靶點(diǎn)中篩選適合抗體療法的非常規(guī)方法。
隨后發(fā)表于2011年的研究證明，在野生型C57BL/6小鼠和轉(zhuǎn)基因自發(fā)性乳腺腫瘤MMTV-PyMT小鼠中，利用抗體療法和疫苗接種，針對其他內(nèi)源性和外源性細(xì)胞內(nèi)“腫瘤特異性抗原”（例如熒光報(bào)告蛋白EGFP，腺病毒T蛋白），這驗(yàn)證了這一概念的可行性和療效。
后來發(fā)現(xiàn)，之所以PRL-3靶點(diǎn)能成功，是在于利用了抗原外化現(xiàn)象，即細(xì)胞內(nèi)蛋白在癌細(xì)胞中可短暫出現(xiàn)在細(xì)胞表面。由于腫瘤細(xì)胞處在缺氧及壞死的狀態(tài)中，細(xì)胞內(nèi)的 PRL3 抗原能外翻到細(xì)胞膜外，而這就會為抗體結(jié)合提供“時(shí)間窗口”。
這一發(fā)現(xiàn)使得抗體無需進(jìn)入細(xì)胞，僅需結(jié)合細(xì)胞表面外化的抗原，即可通過免疫系統(tǒng)清除癌細(xì)胞。
PRL3-zumab在這一背景下應(yīng)運(yùn)而生，PRL3-zumab通過人源化改造，降低免疫原性，同時(shí)保持對PRL3的高親和力。結(jié)合PRL3后，抗體通過Fc段招募免疫細(xì)胞（如NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）。通過抗體依賴的細(xì)胞毒性作用（ADCC）和吞噬作用（ADCP），直接殺傷癌細(xì)胞。另外還可能通過空間位阻抑制PRL3的磷酸酶活性，干擾其促癌信號通路。
總結(jié)
總的來說，PRL3-zumab是曾琦教授團(tuán)隊(duì)20多年來一步步理論驗(yàn)證，到臨床轉(zhuǎn)化的成果，期待未來的臨床數(shù)據(jù)能造福更多患者。
參考來源：
https://www.intra-immusg.com/publications/
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