星形母細(xì)胞瘤（Astroblastoma）是一種罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，主要影響年輕女性，主要依賴手術(shù)治療，但局部復(fù)發(fā)率高。ABM 的特征是腫瘤細(xì)胞呈血管周排列，形成所謂的星形母細(xì)胞假菊形團(tuán)結(jié)構(gòu)，然而，由于該結(jié)構(gòu)也存在于其他腦腫瘤中，因此 ABM 容易被誤診，其發(fā)病率可能被低估了。
近年來的研究揭示，基因融合是星形母細(xì)胞瘤（ABM）的顯著遺傳特征。絕大多數(shù) ABM 病例（約 92%）存在MN1-BEND2或MN1-CXXC5這兩類融合基因，MN1基因的 1 號(hào)外顯子分別與BEND2或CXXC5基因的 3' 端區(qū)域發(fā)生框內(nèi)融合。然而，也有少數(shù) ABM 病例缺乏MN1基因突變，而是存在EWSR1-BEND2、MAMLD1-BEND2或TCF3-BEND2融合基因。在這些融合事件中，BEND2和CXXC5分屬不同轉(zhuǎn)錄因子家族，均編碼潛在的 DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域（DBD）。盡管這些融合基因在 ABM 中普遍存在，但它們?cè)谀[瘤發(fā)生中的作用機(jī)制，至今仍不明確。
2025 年 5 月 14 日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所于洋團(tuán)隊(duì)、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京腦科學(xué)與類腦研究所石瑋團(tuán)隊(duì)合作（石一星、孫倩倩為論文共同第一作者），在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Oncogenic fusions converge on shared mechanisms in initiating astroblastoma的研究論文。
該研究揭示了星形母細(xì)胞瘤（Astroblastoma，ABM）的細(xì)胞起源和分子發(fā)病機(jī)制，并為開發(fā)針對(duì)關(guān)鍵信號(hào)節(jié)點(diǎn)的星形母細(xì)胞瘤靶向治療提供了新思路。
染色體重排和基因融合是許多癌癥發(fā)展的初始事件。星形母細(xì)胞瘤（ABM）是一種細(xì)胞起源不明且難治性的腦腫瘤，其與多種框內(nèi)基因融合有關(guān)，包括MN1-BEND2和MN1-CXXC5。然而，目前尚不清楚這些基因融合是否有助于腫瘤發(fā)生。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過小鼠實(shí)驗(yàn)表明，MN1-BEND2和MN1-CXXC5這兩種 ABM 相關(guān)的融合蛋白在分子活動(dòng)方面趨于一致，并且僅在腹側(cè)端腦神經(jīng)祖細(xì)胞中引發(fā)惡性腫瘤。BEND2 和 CXXC5 識(shí)別相似的 DNA 基序，這表明它們?cè)谙掠位蛘{(diào)控方面存在趨同性。
MN1-BEND2在腹側(cè)端腦神經(jīng)祖細(xì)胞中的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖、分化受損、細(xì)胞呈血管周圍占據(jù)模式，類似于 ABM，并獲得與 ABM 相關(guān)的轉(zhuǎn)錄特征。相比之下，MN1-BEND2在背側(cè)端腦神經(jīng)祖細(xì)胞中的表達(dá)，則會(huì)導(dǎo)致廣泛的細(xì)胞死亡。這種細(xì)胞類型特異性的惡性腫瘤依賴于OLIG2基因的表達(dá)。
從機(jī)制上來說，這兩種 ABM 相關(guān)的融合蛋白（MN1-BEND2 和 MN1-CXXC5）誘導(dǎo)了重疊的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，包括激活了可作為治療靶點(diǎn)的PDGFRα通路。ABM 相關(guān)的不同融合基因上調(diào)了共同的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)，從而破壞了腹側(cè)端腦神經(jīng)祖細(xì)胞的正常發(fā)育，導(dǎo)致了腫瘤發(fā)生。
總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)，MN1-BEND2和MN1-CXXC5這些不同的融合基因產(chǎn)生了功能相似的融合轉(zhuǎn)錄因子，直接激活PDGFRα等原癌信號(hào)通路基因，最終特異性的在腹側(cè)端腦神經(jīng)前體細(xì)胞中誘發(fā)異常增殖。這種分子水平的“趨同演化”提示了腫瘤通過不同的突變途徑最終劫持相同的發(fā)育調(diào)控機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)闡明了星形母細(xì)胞瘤的細(xì)胞起源，并為開發(fā)星形母細(xì)胞瘤的靶向治療提供了新思路。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-08981-5
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