哺乳動(dòng)物（包括人類）的腸道內(nèi)寄居著數(shù)以萬億計(jì)的共生菌，它們通過各種生物活性分子與宿主相互作用。然而，宿主為從這些共生關(guān)系中獲益而進(jìn)化出的互利策略，在很大程度上尚未得到探索。
2025年5月14日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所錢友存團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心宋昕陽團(tuán)隊(duì)（楊濤、胡孝虎、曹飛為論文共同第一作者），在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Targeting symbionts byapolipoprotein L proteins modulates gut immunity的研究論文。
該研究首次揭示了小鼠腸道上皮細(xì)胞（IEC）分泌的載脂蛋白APOL9a/b及其人源同源蛋白APOL2可特異性識(shí)別擬桿菌目（Bacteroidales）細(xì)菌，誘導(dǎo)其釋放外膜囊泡（OMV），進(jìn)而激活宿主免疫因子 IFN-γ-MHC-II 信號(hào)通路，提升腸道黏膜屏障的抗感染能力。
這項(xiàng)研究不僅擴(kuò)展了我們對(duì)宿主-共生菌在共同進(jìn)化過程中互作機(jī)制的理解，也為開發(fā)新型微生態(tài)干預(yù)策略提供了理論支撐。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在微生物群存在的情況下，小鼠腸道上皮細(xì)胞（IEC）會(huì)分泌載脂蛋白APOL9a/b。研究團(tuán)隊(duì)將流式細(xì)胞分選技術(shù)與16S 核糖體RNA 基因測序技術(shù)相結(jié)合，建立了“APOL9-seq”策略，對(duì) APOL9 蛋白結(jié)合的腸道微生物進(jìn)行了全面分析。
結(jié)果顯示，APOL9a/b 以及它們?cè)谌祟愔械耐吹鞍譇POL2能夠結(jié)合共生菌細(xì)胞膜表面的脂質(zhì)——神經(jīng)酰胺-1-磷酸（Ceramide-1-phosphates，Cer1P），特異性識(shí)別、結(jié)合并包被擬桿菌目（Bacteroidales）細(xì)菌。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步驗(yàn)證，在腸道優(yōu)勢共生菌多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron）中敲除合成Cer1P 的關(guān)鍵酶，會(huì)顯著降低 APOL9a/b 與該菌的結(jié)合。
研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，APOL9a/b 誘導(dǎo)這些細(xì)菌產(chǎn)生外膜囊泡（OMV），而不是裂解這些細(xì)菌，產(chǎn)生的外膜囊泡增強(qiáng)了宿主的 γ-干擾素（IFN-γ）信號(hào)傳導(dǎo)，從而促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞中主要組織相容性復(fù)合體 II 類分子（MHC-II）的表達(dá)。在小鼠體內(nèi)，APOL9a/b 的缺失會(huì)損害腸道MHC-II 指導(dǎo)的免疫屏障功能，從而導(dǎo)致小鼠因腸道病原體感染而過早死亡。這些發(fā)現(xiàn)表明，宿主誘導(dǎo)的一種新型載脂蛋白通過特異性作用于共生菌的神經(jīng)酰胺分子，從而有益于腸道免疫穩(wěn)態(tài)。
APOL9 通過結(jié)合擬桿菌Cer1P 分子，誘導(dǎo)外膜囊泡釋放，并激活 IFN-γ-MHC-II 通路，以增強(qiáng)腸道黏膜免疫
總的來說，這項(xiàng)研究不僅首次揭示了一類宿主新型載脂蛋白通過特異性識(shí)別共生菌的神經(jīng)酰胺并誘導(dǎo)其釋放具有免疫調(diào)節(jié)活性的外膜囊泡的因果機(jī)理，還為理解宿主如何“主動(dòng)塑造”腸道微生態(tài)提供了新的理論框架，也為開發(fā)下一代基于菌群精準(zhǔn)調(diào)控的免疫干預(yù)手段奠定了分子細(xì)胞基礎(chǔ)。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-08990-4
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