全球首創(chuàng)，ADC又一靶點起爆

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作者：Jerry.Z 來源：瞪羚社

2025-05-16

最近，又一最新的ADC靶點修成正果。

最近，又一最新的ADC靶點修成正果。艾伯維的c-Met ADC藥物Emrelis（telisotuzumab vedotin，teliso-V）獲美國FDA加速批準上市，用于治療具有高c-Met蛋白過度表達（OE）的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）成年患者，

c-Met靶點此前在強生的雙抗中有所出現(xiàn)，也是治療NSCLC，此次ADC藥物領域中出現(xiàn)，還是艾伯維這樣的MNC自研的ADC藥物，或許將會差異化地吃掉NSCLC一大塊市場。

c-Met該靶點后期的布局，也需要前瞻性地去進行盤算了。

teliso-V的成與敗

該藥此前名為ABBV-399，如圖所示，linker是vc-paba的linker然后用得是MMAE的payload，這都是大家所熟悉的ADC結構，相信不用多做介紹。簡單來說，小分子單MMAE 是一種微管破壞劑，通過一個可被蛋白酶切割的纈氨酸瓜氨酸 (vc) 連接體與抗體連接。與表達 c-Met 的細胞結合后，telisotuzumab vedotin被內化并在細胞內裂解。MMAE 破壞活躍分裂細胞的微管網絡，隨后誘導細胞周期停滯和細胞凋亡

該藥的研發(fā)立項應該非常之早，它的第一項臨床試驗要追溯到2014年。

然后就是它的臨床II期試驗了，該試驗結果也發(fā)表在了2024年的ASCO會議上。這里我們重點對該次臨床試驗進行拆解。

II期LUMINOSITY試驗的試驗設計是很有意思的，它主要入組的是野生型NSCLC患者，這說明什么呢？說明患者是沒有位點突變的，沒有位點突變說明這些患者沒辦法用靶向藥，那就是說它是靶向藥耐藥之外的患者群體，跳開了一眾靶向藥治療后線耐藥的內卷環(huán)境。

我們可以簡單算一算，NSCLC中EGFR位點突變大概占55%，剩下45%是野生型，根據(jù)文獻，在非小細胞肺癌中，c-Met蛋白過表達的比例為13.7%～63.7%，我們取40%來算，那么未來將會有總的NSCLC患者中，大概18%屬于這款ADC藥物的患者池。

當然這只是總的患者池，目前FDA批的是后線治療（經治后的患者），復發(fā)然后回來進行后線治療的患者按50%給，這樣最后能覆蓋到的EGFR患者大概在9%。天下第一大癌種的9%，仍然是一個非常誘人的份額。

然后我們再來看臨床數(shù)據(jù)，共計172例I期和II期非鱗狀EGFR野生型NSCLC患者接受了Teliso-V治療?？偟?/span>ORR為28.6%，緩解時間為5.7個月，這里我們拎出高表達亞組單獨看，或許看起來會療效驚艷些：c-Met高表達亞組中，ORR達到了34.6%，緩解時間為6個月。但對于c-Met中表達而言，ORR為22.9%，mPFS為5.5個月。

目前我們來看，我們可以看到該ADC對表達水平還是有比較明顯的依賴性的，高表達的話確實能做出不錯的緩解率。

不過總生存期OS方面，中表達和高表達的差別并不算大：中表達的mOS為14.2個月，高表達的OS為14.6個月，差異并不算明顯，這是老問題：緩解率最后無法轉化成最終的總生存期。并且甚至mOS的差距還不如mPFS的差距。

換句話來說，這對未來臨床III期的最終審批會埋下一顆定時炸彈。

我們不可否認的是艾伯維這次贏了，拿到了加速上市的批準，但是從現(xiàn)在小樣本的OS來看，或許FDA非?？粗氐目偵嫫讷@益，這款ADC做的還不能算很好，目前該藥的想象力仍然停留在高表達亞組的緩解率上面。

市場的獨占性

我們剛才在文章中提到了，該藥非常有意思的一點是選擇EGFR野生型患者去攻堅，讓它突變耐藥之外的市場中差異化走出了非常寬闊的份額。

但真正值得注意的，或許是該藥目前對c-Met高表達肺癌市場的獨占性。

首先是看EGFR野生型患者方面，除了幾個鉆石突變以外，目前的治療方式仍然是以免疫治療＋化療為主，這沒什么可說的。

那么c-Met靶點呢？目前來看，與ADC同一個時代立項的應該是c-Met的單抗藥物，比如Argenx的ARGX-111、禮來的Emibetuzumab等。然而，ARGX-111在2017年展示了其臨床Ib期數(shù)據(jù)后，就沒有了動作，療效方面，在24例接受過大量治療的MET陽性惡性腫瘤患者中，分別有1例和9例觀察到部分緩解和病情穩(wěn)定，1/24的PR（2.5%左右），確實療效不太理想。

Emibetuzumab的進展相似，2017年進行臨床I/II期試驗，與雷莫廬單抗（VEGF）聯(lián)用，不過也沒了下文。

這意味著，與該ADC同一時代的產物，目前唯一跑出來的就是艾伯維的teliso-V。那之后的雙抗和ADC呢？

眾所周知，自從強生的埃萬妥單抗做成之后，國內出現(xiàn)了大批的同靶點（EGFR×cMet）的fast follow，但是埃萬妥卷不到teliso-V，前者是典型的用在靶向藥耐藥后的藥物，而后者是EGFR野生型的ADC。恒瑞目前也布局了相關雙抗，靶向her3×cmet，但真正未來適應癥會不會卷到EGFR野生型，還需要看埃萬妥的臨床開發(fā)動向。nature目前發(fā)了篇相關的文章《Amivantamab efficacy in wild-type EGFR NSCLC tumors correlates with levels of ligand expression》，但目前沒有看到埃萬妥單抗在NSCLC EGFR野生型上注冊三期臨床，進展最快的是1b期成果：CHRYSALIS研究。但療效稱不上好，在WT-Ad（腺癌）隊列中：ORR僅為7%；在 WT-Sq（鱗癌）隊列中，ORR為21%。

真正值得注意的，或許是之后的雙抗ADC，例如阿斯利康的AZD9592，這些c-MET與EGFR為基礎的ADC，或許未來才是teliso-V在EGFR野生型市場的威脅。

但總體來說，目前teliso-V還可以再EGFR野生型市場的c-met患者池中獨占很長一段時間，吃到非常高的市占率。

c-met的另一種可能

我們聊了這么多c-met在NSCLC上的成敗，但其實c-met也存在著拓展適應癥的很大機會——在結直腸癌和胃癌上。

艾伯維除了這一款ABBV-399外，還有另一款ABBV-400靶向c-met的ADC，主要做的就是結直腸癌適應癥。它換上了艾伯維自行研發(fā)的TOP1i載荷，初步數(shù)據(jù)顯示，在122 名接受過大量治療的晚期 CRC 患者中，每3 周給藥一次2.4和3.0 mg/kg 劑量時觀察到有希望的抗腫瘤活性，這兩組的確認客觀緩解率(ORR) 分別為18% (n=40) 和24% (n=41)。在c-Met表達較高的患者中，劑量≥2.4 mg/kg 時ORR 增至>35%。

目前根據(jù)艾伯維2025年更新的管線披露，ABBV-400一線治療胃癌的適應癥進入到了臨床II期階段，而結腸癌的臨床試驗則直接開了三期（與 Trifluridine/Tipiracil和貝伐珠單抗聯(lián)用）。不僅如此，ABBV-400還開了在NSCLC上的臨床I/II期臨床。從這里我們應該可以看出，艾伯維是希望把這款ADC打造成c-met靶點的best in class的。