創(chuàng)新藥研發(fā)，高風(fēng)險是事實(shí)；但反轉(zhuǎn)的劇情，也總是存在。這樣的例子，在越來越多的靶點(diǎn)中上演。
例如，盡管風(fēng)險重重，但是ROR1阻斷療法仍在悄然升溫。
過去的4月份，兩款ROR1 ADC相繼進(jìn)入人體臨床，分別是石藥集團(tuán)的SYS600，以及正大天晴的TQB2101。
不僅臨床進(jìn)展不斷，BD也是接連發(fā)生。石藥集團(tuán)將SYS600對外授權(quán)，獲得1500萬美元的首付款；而在不久前，F(xiàn)ormosa Pharmaceuticals也宣布，引進(jìn)與Almac Discovery的ALM-401，這是一種針對EGFR/ROR1的雙抗ADC藥物。
雖然這兩筆交易首付款都不高，表明市場對ROR1的早期分子還保持謹(jǐn)慎樂觀的狀態(tài)，但是越來越多的入局者，仍表明ROR1靶點(diǎn)關(guān)注度逐漸走高。
而在這場研發(fā)競速賽中，如果ROR1靶點(diǎn)最終得以成藥，中國藥企或許將會收獲驚喜。
1. 橫跨血液瘤、實(shí)體瘤的高價值靶點(diǎn)
ROR1受到全球藥企關(guān)注也不會讓人感到意外，畢竟其成藥概率可能要超過大部分靶點(diǎn)。核心在于，ROR1在腫瘤和正常組織中表達(dá)存在明顯差異。
在正常人體中，ROR1在胎兒組織中過表達(dá)，尤其是在胎兒心臟。相比之下，在成人正常組織中，ROR1的表達(dá)明顯降低或幾乎不存在。
而在惡性腫瘤和疾病中，ROR1卻表達(dá)明顯升高。例如，免疫組化染色結(jié)果顯示，在胰腺癌標(biāo)本中ROR1高表達(dá)，陽性染色定位于細(xì)胞質(zhì)以及癌細(xì)胞的細(xì)胞核；在正常胰腺組織樣本中，ROR1只表達(dá)于胰島細(xì)胞。
并且完整的ROR1在各種腫瘤組織中表現(xiàn)出高度的特異性，這就給了很好的區(qū)分依據(jù)。
除了具有腫瘤特異性，ROR1還有另一大特點(diǎn)：在多個不同惡性腫瘤中，均有表達(dá)。
人類蛋白質(zhì)譜數(shù)據(jù)顯示，包括慢性淋巴細(xì)胞白血病，乳腺癌，卵巢癌，肺癌，胰腺癌，結(jié)直腸癌，黑色素瘤等ROR1均有表達(dá)。并且，研究表明ROR1在部分實(shí)體瘤中的表達(dá)概率很高，例如在三陰性乳腺癌和肺腺癌中的占比約為50%。
這也意味著，ROR1可能會成為橫跨實(shí)體瘤和血液瘤的靶點(diǎn)。不僅臨床價值巨大，商業(yè)價值也同樣不可小覷。
也正因此，作為潛力開發(fā)靶點(diǎn)，ROR1在2020年起廣泛引起關(guān)注。基石藥業(yè)、默沙東、勃林格殷格翰先后通過授權(quán)/并購獲得 ROR1 ADC藥物的相關(guān)權(quán)益。其中，默沙東收購VelosBio公司1期分子zilovertamab Vedotin，就耗資達(dá)到27.5億美元，勃林格殷格翰收購的1期臨床階段的NBE-002，也是達(dá)到11.8億歐元。
可以說，ROR1曾經(jīng)也有過不少高光時刻。
2. 短暫低迷后的沖刺
當(dāng)然，創(chuàng)新藥的故事，從來都不是一帆風(fēng)順的。ROR1的靶點(diǎn)研發(fā)經(jīng)歷，更是充分論證了研發(fā)九死一生的定律。
勃林格殷格翰就遭遇了重大失利。NBE-002在2020年6月19日啟動的唯一一項(xiàng)臨床I/II期試驗(yàn)（NBE-002-01），僅入組了12例患者之后，就匆忙提前終止。有市場人士猜測，大概率是臨床試驗(yàn)中觀察到了不可接受的副作用。
這也導(dǎo)致，NBE-002當(dāng)前已經(jīng)基本退出競爭。
不只是勃林格殷格翰，還有多家公司暫?；蚪K止其靶向ROR1產(chǎn)品的開發(fā)，如ONCT-808(CAR-T)、LYL-797(CAR-T)，市場也均猜測，可能與其毒性有關(guān)。這也充分說明，ROR1靶點(diǎn)的安全風(fēng)險較高。
當(dāng)然，這種安全性風(fēng)險，是分子的原因還是靶點(diǎn)本身的原因，目前尚未明確。而這種未知，也并未勸退入局者。
2025年2月6日，默沙東就宣布，啟動ROR1 ADC新藥Zilovertamab Vedotin聯(lián)合R-CHP對照R-CHOP一線治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的關(guān)鍵三期臨床試驗(yàn)。
開啟關(guān)鍵三期臨床，并不是默沙東的沖動決定，而是有據(jù)可循。在去年的ASH會議上，默沙東公布的二期臨床試驗(yàn)waveLINE-007最新數(shù)據(jù)顯示，療效相當(dāng)不錯，所有劑量組的客觀緩解率（ORR）均達(dá)到了100%，12個月的總緩解持續(xù)時間（DOR）為 93.5%；推薦劑量1.75 mg/kg劑量組的完全緩解率（CR）則達(dá)到了100%。
而安全性方面，在默沙東看來，估計也是可以接受的范圍，11%的患者發(fā)生了嚴(yán)重治療相關(guān)不良事件（TRAEs），58%的患者經(jīng)歷了3-4級TRAE，其中最常見的包括中性粒細(xì)胞減少癥、惡心、貧血和腹瀉。
隨著開啟關(guān)鍵三期臨床，也意味著，如果順利的話，ROR1靶點(diǎn)將進(jìn)入成藥的“沖刺”時間。鑒于巨大的想象空間，在Zilovertamab Vedotin的推動下，ROR1靶點(diǎn)升溫不可避免。
3. 競賽才剛剛開始
無論三期臨床結(jié)果如何，Zilovertamab Vedotin都不會是ROR1的終點(diǎn)，而只是起點(diǎn)。Zilovertamab Vedotin之后，ROR1正吸引越來越多的挑戰(zhàn)者入局，“主力”是中國藥企。
不僅包括上文提到的基石藥業(yè)、石藥集團(tuán)、正大天晴，還包括華東醫(yī)藥等傳統(tǒng)藥企和其他新生代藥企。據(jù)不完全統(tǒng)計，ROR1靶點(diǎn)的中國分子，占比在70%以上。
對于挑戰(zhàn)者來說，必然不是盲目的跟隨。因?yàn)槟壳皝砜?，部分分子也做了針對性的?chuàng)新，以解決成藥性問題。
例如，基石藥業(yè)的CS5001搭載的是新一代ADC主流的毒素——DNA抑制劑類藥物，且采用專有的腫瘤可切割連接子和吡咯并苯二氮卓類藥物（“PBD”）前藥設(shè)計。只有在到達(dá)腫瘤后，連接子和前藥才會被裂解以釋放PBD毒素，引起導(dǎo)致癌細(xì)胞致命的DNA 交聯(lián)，希望減小傳統(tǒng)PBD毒素的系統(tǒng)性毒性。
去年基石藥業(yè)在ASH年會上公布的數(shù)據(jù)顯示，CS5001在非頭對頭情況下，療效數(shù)據(jù)要優(yōu)于Zilovertamab Vedotin，并且安全性也極為良好。如果后續(xù)研發(fā)順利，CS5001可能會成為一個不容忽視的挑戰(zhàn)者。
上文提及的雙抗ADC藥物ALM-401，同樣也是具備差異化特點(diǎn)。據(jù)了解，憑借其創(chuàng)新的雙特異性抗體設(shè)計，在包括非小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的多種實(shí)體瘤模型中顯示出持久的腫瘤消退效果，并通過旁觀者效應(yīng)增強(qiáng)整體治療效果。
雖然ROR1靶點(diǎn)還存在未知數(shù)，但在全球諸多藥企的努力下，上岸必然只是時間問題。而在這個驗(yàn)證過程中，最不容忽視的，可能是中國藥企。
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