CVM（心血管及代謝），此詞重量將堪比ADC、GLP-1。

國內(nèi)心血管疾病患者約3.3億人、代謝性疾病患者約4.5億人。據(jù)藥融云，2018-2022年，中國心血管藥物銷售額市場規(guī)模保持在1450億元左右。然而，這個超級市場一潭死水，長期被MNC和仿制藥企盤踞。

死水微瀾，創(chuàng)新例外，國內(nèi)創(chuàng)新藥唯一接近百億大單品，有望誕生于CVM，驗證結(jié)構(gòu)性增量邏輯成立。創(chuàng)新靶點成藥，以及創(chuàng)新靶點進一步開發(fā)小分子藥（口服優(yōu)勢）、小核酸藥（超長效），讓增量Buff拉滿。

Biotech在站穩(wěn)腫瘤領(lǐng)域后，正挾創(chuàng)新靶點集體進軍CVM。

CVM市場將分層，保底層是集采仿制藥，量大管飽，承擔(dān)普惠的社會責(zé)任，中間層是口服創(chuàng)新藥和次新靶點單抗藥或多肽藥，頂層是高價值的小核酸藥、基因編輯療法和全新靶點單抗藥或多肽藥。拿下中間層和頂層，Biotech將改變命運，享受慢病用藥品牌依賴度高、生命周期長的紅利。

散發(fā)著腐爛氣息的千億江湖，因為鯰魚涌入而重生。

2023年主要降脂藥品種價格梳理，初步呈現(xiàn)價格分層   資料來源：新康界，賽柏藍，藥智網(wǎng)，各藥品說明書，華福證券研究所

MNC憑老藥霸屏依舊，仿制藥拼老命只賺吆喝

國內(nèi)CVM慢病用藥，曾經(jīng)幾乎被MNC壟斷。

據(jù)米內(nèi)網(wǎng)，2021年中國城市實體藥店終端降壓藥TOP10品牌市場份額、降糖藥TOP10品牌市場份額、降脂藥TOP10品牌市場份額，外企分別占9席、9席、6席。

集采讓原研藥出局，打破藥品階層板結(jié)化？

據(jù)米內(nèi)網(wǎng)，2024年Q1-Q3重點省市公立醫(yī)院終端高血壓用藥市場品牌TOP20中，外企占據(jù)15席；2024年中國零售藥店終端糖尿病用藥（化+生）品牌TOP20中，外企占據(jù)17席；2024年Q1-Q3中國零售藥店終端內(nèi)服血脂調(diào)節(jié)劑品牌TOP20中，外企占據(jù)7席。

降壓藥、降糖藥原研霸屏依舊，原研崇拜本質(zhì)上是一種品牌依賴，客戶粘度高，服用周期長，不會輕易中途換藥。

降脂藥市場格局表面上受到國產(chǎn)集采品種的強勁沖擊。據(jù)藥智數(shù)據(jù)，阿托伐他汀鈣片作為首批國家集采的血脂調(diào)節(jié)藥大品種，在執(zhí)行中標(biāo)結(jié)果前的最后一個完整年度（2018年），在國內(nèi)公立醫(yī)療機構(gòu)的銷售量為16.08億片，輝瑞原研藥為8.87億片，占比55%，到2023年，阿托伐他汀鈣片已增長至30.46億片，輝瑞原研藥為8.51億片，占比降至28%。齊魯制藥勇奪阿托伐他汀鈣片市場銷量 第一，銷量占比47%，緊隨其后的是樂普制藥和東瑞制藥（原興安藥業(yè)），銷量占比分別為10%和9%。

一看銷售額，結(jié)局就反轉(zhuǎn)。阿托伐他汀鈣片2018年國內(nèi)公立醫(yī)療機構(gòu)銷售額為105.01億元，其中，輝瑞原研藥占市場份額71%，集采之后，輝瑞市場份額不降反升，2023年達到83%。

國產(chǎn)負責(zé)管飽，進口負責(zé)賺錢？

然而，一旦涉及集采，終究沒有贏家。CVM大品種被集采暴擊，阿托伐他汀鈣片銷售額由2018年超100億下滑至2020年不足55億元；瑞舒伐他汀鈣片由2018年超60億元下滑至2021年不足25億元；苯磺酸氨氯地平片由2018年近50億元下滑至2020年不足23億元。

在CVM未被集采的領(lǐng)域，一個接近百億元的大單品正冉冉升起。阿斯利康當(dāng)家花旦達格列凈（SGLT-2抑制劑），身披未被集采+原研戰(zhàn)袍，據(jù)米內(nèi)網(wǎng)，2024H1在國內(nèi)三大終端六大市場的銷售額接近35億元，同比增長39.16%，按此趨勢（據(jù)阿斯利康財報，達格列凈全球銷售額2024年同比增長31%，2025Q1同比增長16%），2025年或2026年將接近100億元。

達格列凈被視為新型降糖藥，其實不太新了，最早于2012年11月在歐洲批準(zhǔn)上市，2017年3月在中國獲批上市，到2022年，達格列凈仍然占據(jù)國內(nèi)SGLT-2藥物82.6%的市場份額。

整個CVM藥物迭代緩慢。即使上市近30年，即使是被集采按在地上摩擦，他汀類藥物仍是血脂異常治療基石，據(jù)藥智數(shù)據(jù)，2024年前三季度的樣本醫(yī)院血脂調(diào)節(jié)劑化藥銷售額中，阿托伐他汀鈣片和瑞舒伐他汀鈣片的占比超過50%。

這一潭死水，體現(xiàn)為藥物迭代緩慢，MNC憑借原研老藥霸屏依舊，仿制藥拼了老命只賺一個吆喝。

是時候，來一群鯰魚了。

這群鯰魚正是迅速崛起的創(chuàng)新藥企。創(chuàng)新藥大本營在港股，而港股跟蹤創(chuàng)新藥最權(quán)威的指數(shù)是HSHKBIO，恒生醫(yī)藥ETF（159892）是HSHKBIO指數(shù)下規(guī)模最大的ETF，最新規(guī)模達到約47億元。今年以來（截至5月14日），HSHKBIO累計上漲26.35%，跑贏同期恒生科技指數(shù)。隨著源頭創(chuàng)新、差異化創(chuàng)新能力的增強，創(chuàng)新藥是未來中國投資主線之一，不要錯過這一歷史機遇。

由于對專業(yè)知識要求太高，港股醫(yī)藥投資，最穩(wěn)妥的選擇還是ETF基金（159892恒生醫(yī)藥ETF）。這只基金也有對應(yīng)的場外基金(A類：016970；C類：016971)，費率在同類屬于最低檔水平，可供長期定投。

國產(chǎn)創(chuàng)新靶點藥物，沖擊三大舊格局

仿制藥未竟的任務(wù)，將由國產(chǎn)創(chuàng)新藥完成。

如果非要給恒瑞醫(yī)藥的創(chuàng)新轉(zhuǎn)型找一個拐點標(biāo)志，當(dāng)屬2025年3月將Lp (a)口服小分子項目HRS-5346海外權(quán)益許可給默沙東，首付款2億美元，交易總額19.7億美元。這次BD令人全然耳目一新，不僅含新量遠超恒瑞既往BD，而且在整個國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海事件中都屬頂級水平，體現(xiàn)出恒瑞早研能力的巨大飛躍。這次BD不是發(fā)生于我們擅長的工程抗體領(lǐng)域，而是長期落后的CVM領(lǐng)域，更加意義非凡。

對標(biāo)海外大廠阿斯利康、羅氏的CVRM（心血管、腎臟及代謝疾?。I(yè)務(wù)線，信達生物搭建CVM領(lǐng)域全方位能力體系：降脂管線首個國產(chǎn)PCSK9單抗新進入國家醫(yī)保目錄生效；代謝管線瑪仕度肽（GLP-1R/GCGR）——全球首個進入III期GLP-1R/GCGR雙靶點減重藥，預(yù)計2025年中獲批；痛風(fēng)管線替古索司他（XO抑制劑）美國II期數(shù)據(jù)療效優(yōu)異，海外II期和國內(nèi)II期同時推進；降壓管線小核酸藥物AGT siRNA國內(nèi)I期已啟動。

CVM三大舊格局將經(jīng)受國產(chǎn)創(chuàng)新靶點藥物沖擊。代謝領(lǐng)域，以信達生物瑪仕度肽為代表的GLP-1藥物即將洶涌而至，圍繞GLP-1升級，以來凱醫(yī)藥LAE102（ActRIIA單抗）為代表的早研藥物，在增肌、增加能量消耗、停藥不反彈的痛點上進行探索；降壓領(lǐng)域，中國約有2.6億高血壓患者，且高血壓控制率較低，僅為16%，AGT是RAAS通路的上游靶點，RNA療法可沉默肝 源性AGT基因表達，有望克服RAS逃逸，解決高血壓治療耐藥和依從性差的問題，半年給藥一次，國產(chǎn)8款靶向AGT小核酸藥物已進入臨床，包括舶望制藥 BW-00163、圣因生物/信達生物SGB-3908、石藥集團SYH2062、恒瑞醫(yī)藥HRS-9563、成都先衍生物L(fēng)DR2402、昂拓生物ART101、施能康/華東醫(yī)藥SNK-2726、大睿生物RN1871；限于篇幅，今天分析重點為新型降脂藥。

降脂領(lǐng)域仍存較大未滿足需求。任何一種他汀類藥物劑量倍增時，LDL?C（低密度脂蛋白膽固醇）進一步降低幅度僅約6%，此所謂“他汀類藥物療效6%效應(yīng)，即LDL-C療效不足；部分患者存在他汀不耐受的情況，包括肝功能異常、他汀類藥物相關(guān)肌肉并發(fā)癥、新發(fā)糖尿病以及其他不良反應(yīng)；脂蛋白(a)也稱Lp(a)，Lp(a)水平的增加與心血管疾病風(fēng)險的增加直接相關(guān)，其濃度幾乎完全由遺傳決定，傳統(tǒng)降脂藥物（如他汀類）作用有限。

全球靶向PCSK9藥物在研情況梳理  截至2025年2月

PCSK9

PCSK9蛋白與LDL-R直接結(jié)合，相較他汀類藥物的間接作用，PCSK9抑制劑可以更精準(zhǔn)地降低LDL-C水平，對他汀不耐受的血脂異?；颊?，或難治性高膽固醇血癥患者，均有較好療效，肝腎副作用也相對較小。

PCSK9單抗可使LDL-C水平降低達50%~70%，每2周1次皮下注射，但“一輩子打針”的心理負擔(dān)沉重，長期依從性不佳。安進依洛尤單抗（2015年上市）、賽諾菲/再生元阿利西尤單抗（2015年上市）2024年全球銷售額分別為22.2億美元、12.5億美元，分別同比增長35.4%、14.7%，并沒有成為超級爆款。

PCSK9三個潛力方向或可期待。

一是開發(fā)小核酸藥物，諾華Leqvio是全球首 款上市的siRNA降血脂藥物，2024年全球銷售額7.5億美元，同比增長108.3%，能夠強效持久降低LDL-C，長期達標(biāo)率達80%，亞洲人群降幅高于PCSK9單抗，關(guān)鍵是一年僅需兩針（第三個月加強針后）。阿斯利康反義寡核苷酸（ASO）AZD8233可顯著降低PCSK9及LDL-C水平73%~79%，這是迄今為止報道的所有PCSK9靶向藥物中可使LDL-C水平降低最高的藥物。國內(nèi)石藥集團、悅康藥業(yè)、瑞博生物、圣因生物均在開發(fā)PCSK9 siRNA。

二是開發(fā)口服藥物。默沙東MK-0616是全球首個口服PCSK9抑制劑，屬于大環(huán)肽類藥物，可阻斷PCSK9蛋白和LDLR的結(jié)合，IIb期臨床研究中30mg組降低LDL-C水平達60.9%，已推至臨床III期。阿斯利康A(chǔ)ZD0780是一種PCSK9小分子抑制劑，基于瑞舒伐他汀再用藥，LDL-C水平下降52%（聯(lián)用下降78%）。

三是開發(fā)PCSK9基因編輯技術(shù)。通過CRISPR–Cas基因編輯技術(shù)可實現(xiàn)PCSK9的永久抑制，有望實現(xiàn)一次注射，終生降血脂。今年4月，信立泰從堯唐生物引進的靶向PCSK9堿基編輯藥物YOLT-101臨床試驗申請獲得受理。YOLT-101 IIT研究數(shù)據(jù)顯示，4周時，高劑量組受試者LDL-C最高降幅近80%。

Lp（a）

Lp(a)作為降脂治療的新靶點，全球暫無藥物獲批上市。在中國，約有20%人群的Lp(a)水平異常。

目前全球約有13款用于降低Lp(a)水平的藥物處于研發(fā)階段，其中進展最快的3

個項目均已進入III期臨床試驗，分別為ASO療法諾華Pelacarsen，以及siRNA療法安進Olpasiran、禮來Lepodisiran。今年3月，禮來長效siRNA療法II期研究結(jié)果出爐，lepodisiran在最高劑量（400mg）下，使Lp(a)水平在治療后60至180天期間平均降低93.9%，達到主要終點，其中一些患者的降低時間持續(xù)近1.5年。

國內(nèi)進展最快的為舶望制藥siRNA藥物BW-01，已進入II期臨床。恒瑞醫(yī)藥、石藥集團、信立泰、京新藥業(yè)、靖因藥業(yè)均在布局靶向Lp(a)藥物。

APOC3

siRNA熱門靶點之一，改善脂質(zhì)紊亂的新途徑，主要針對高甘油三酯血癥及罕見疾病。瑞博生物RBD5044是全球第二個進入臨床開發(fā)的APOC3 siRNA。Arrowhead Pharmaceuticals/維亞臻研發(fā)的APOC3 siRNA 藥物Plozasiran（VSA001），2025年 3 月針對中國家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）患者的 III 期臨床試驗獲得積極頂線數(shù)據(jù)，成功達到主要療效終點和所有關(guān)鍵次要終點。

ANGPTL3

主要針對他汀類藥物無效的高甘油三酯血癥和家族性混合型高脂血癥，有望成為罕見遺傳病患者的曙光，目前全球僅有一款藥物獲FDA批準(zhǔn)上市。恒瑞醫(yī)藥SHR-1918是ANGPTL3靶向單抗藥物，進入Ⅲ期臨床。潤佳醫(yī)藥/君實生物、Arrowhead Pharmaceuticals/維亞臻、諾華/舶望制藥均在開發(fā)ANGPTL3 siRNA。

CETP

一度被視為心血管重要靶點，卻成為MNC的墳場，輝瑞、羅氏、禮來和默沙東均受阻?，F(xiàn)存在研藥物僅4款，均為口服小分子，NewAmsterdam制藥公司于2024年12月公布了ObicetrapibⅢ期BROADWAY試驗的積極結(jié)果，或成為該靶點的破局者。

在CVM創(chuàng)新靶點上，國內(nèi)創(chuàng)新藥與MNC不存在技術(shù)代差，部分甚至站在同一起跑線上。恒瑞醫(yī)藥、信達生物、信立泰已成為CVM領(lǐng)軍企業(yè)，大量Biotech更是風(fēng)起云涌，不僅分享國內(nèi)千億市場的增量機會，還將出現(xiàn)更多大型BD。