免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）是一種強(qiáng)大的癌癥免疫療法策略，通過(guò)拮抗負(fù)性免疫調(diào)控因子并增強(qiáng)宿主抗腫瘤反應(yīng)來(lái)對(duì)抗腫瘤的免疫抑制特性。截至 2024 年，美國(guó) FDA 已批準(zhǔn) 13 種針對(duì)實(shí)體瘤的 ICB 療法，這些療法靶向 CTLA-4、PD-1、PD-L1 或LAG-3。
盡管 ICB 療法在一些癌癥患者中實(shí)現(xiàn)了完全緩解，但其效果因個(gè)體患者特征而異，實(shí)際上，ICB 療法只對(duì)不到 25% 的癌癥患者有效，因此，識(shí)別更多阻礙 T 細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤免疫反應(yīng)的新的免疫檢查點(diǎn)，對(duì)于開(kāi)發(fā)下一代癌癥免疫療法至關(guān)重要。
2025 年 5 月 21 日，加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）楊莉莉團(tuán)隊(duì)（助理研究員李博為第一作者兼共同通訊作者）在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Serotonin transporter inhibits antitumor immunity through regulating the intratumoral serotonin axis的研究論文【1】。
該研究表明，血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SERT）是一種免疫檢查點(diǎn)，最廣泛使用的抗抑郁藥物——選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI），通過(guò)阻斷 SERT，顯著增強(qiáng)了 T 細(xì)胞對(duì)抗癌癥的能力，在多種癌癥類型的小鼠和人類腫瘤模型中抑制了腫瘤生長(zhǎng)，還可與抗 PD-1 單抗發(fā)揮協(xié)同抗癌作用。
論文通訊作者楊莉莉教授表示，事實(shí)證明，選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）不僅能讓心情變好，還能讓 T 細(xì)胞在對(duì)抗腫瘤時(shí)更活躍。幾十年來(lái)，SSRI 一直被廣泛且安全地用于治療抑郁癥，因此將其重新用于癌癥治療，要比開(kāi)發(fā)一種全新的癌癥治療藥物容易得多。
據(jù)美國(guó)疾控中心（CDC）的數(shù)據(jù)，美國(guó)每八名成年人中就有一人服用抗抑郁藥物，其中又以選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）作為常用，例如，百憂解（Prozac）和西酞普蘭（Celexa）都屬于此類藥物，其通過(guò)抑制血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SERT）的活性來(lái)提高大腦中被稱為“快樂(lè)荷爾蒙”的血清素（也叫做5-羥色胺）水平。
血清素在大腦中所發(fā)揮的作用最為人所知，但實(shí)際上，它也是身體各處發(fā)生的一系列生理過(guò)程中的關(guān)鍵因素，包括消化、新陳代謝和免疫活動(dòng)。
一開(kāi)始，楊莉莉團(tuán)隊(duì)注意到，從腫瘤中分離出來(lái)的免疫細(xì)胞具有更高水平的調(diào)控血清素的分子，他們就此開(kāi)始探索血清素在對(duì)抗癌癥方面的作用。起初，他們將重點(diǎn)放在單胺氧化酶 A（MAO-A）上，這是一種分解血清素以及其他神經(jīng)遞質(zhì)（包括去甲腎上腺素和多巴胺）的酶，從而影響情緒和行為，靶向MAO-A 的小分子抑制劑被用于治療抑郁癥及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
2021 年 5 月，楊莉莉團(tuán)隊(duì)在Science Immunology期刊發(fā)表論文【2】，發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞被誘導(dǎo)表達(dá)了MAO-A，這使得這些免疫細(xì)胞難以對(duì)抗腫瘤，而使用單胺氧化酶抑制劑（MAOI，即第一類抗抑郁藥物）治療黑色素瘤和結(jié)腸癌小鼠模型，能夠幫助 T 細(xì)胞更有效地攻擊腫瘤。
但考慮到單胺氧化酶抑制劑（MAOI）存在安全性問(wèn)題（包括嚴(yán)重的副作用以及與某些食物和藥物的相互作用），楊莉莉團(tuán)隊(duì)將注意力轉(zhuǎn)向了另一個(gè)調(diào)節(jié)血清素的分子——血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SERT）。
論文第一作者、楊莉莉團(tuán)隊(duì)助理研究員李博博士表示，與分解多種神經(jīng)遞質(zhì)的MAO-A 不同，SERT 只負(fù)責(zé)運(yùn)輸血清素，由于作用于 SERT 的藥物——選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）已被廣泛使用且副作用極小，所以 SERT 成為了一個(gè)特別有吸引力的研究目標(biāo)。
研究團(tuán)隊(duì)在黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌以及膀胱癌的小鼠和人類腫瘤模型中測(cè)試了 SSRI。他們發(fā)現(xiàn)，SSRI 治療讓腫瘤大小平均減少了 50% 以上，幫助殺傷性 T 細(xì)胞更有效地殺滅癌細(xì)胞。
總的來(lái)說(shuō)，該研究表明，血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SERT）通過(guò)耗盡腫瘤內(nèi) T 細(xì)胞分泌的血清素來(lái)抑制 CD8 T 細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)，而選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）作為一類最廣泛使用的抗抑郁藥物，在小鼠腫瘤模型和人異種移植腫瘤模型中顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)并增強(qiáng)了 T 細(xì)胞抗腫瘤免疫，SSRI 治療還與 抗 PD-1 單抗表現(xiàn)出顯著的治療協(xié)同效果。臨床數(shù)據(jù)相關(guān)性研究顯示，腫瘤內(nèi) SERT 表達(dá)與多種癌癥患者的生存呈負(fù)相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)突出了腫瘤內(nèi)血清素信號(hào)的重要性，并將 SERT 確定為免疫檢查點(diǎn)，表明了 SSRI 是癌癥免疫治療的有希望的候選藥物。
楊莉莉教授表示，SSRI 通過(guò)增加殺傷性 T 細(xì)胞獲取血清素信號(hào)的機(jī)會(huì)，讓它們?cè)谠颈灰种频哪[瘤微環(huán)境中變得活躍起來(lái)，重新振作起來(lái)對(duì)抗并殺死癌細(xì)胞。
據(jù)悉，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索了將 SSRI 與現(xiàn)有的癌癥療法相結(jié)合是否能改善治療效果。他們?cè)诤谏亓龊徒Y(jié)腸癌小鼠模型中測(cè)試了 SSRI 與抗 PD-1 單抗聯(lián)合治療，抗 PD-1 單抗作為常用的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法，通過(guò)阻斷通常抑制免疫細(xì)胞活性的免疫檢查點(diǎn)分子，使 T 細(xì)胞能夠更有效地殺傷腫瘤。
聯(lián)合治療的效果非常顯著，大幅縮小了小鼠模型體內(nèi)的腫瘤大小，甚至有些小鼠實(shí)現(xiàn)了完全緩解?？紤]到免疫檢查點(diǎn)阻斷療法只對(duì)不到 25% 的癌癥患者有效，如果 SSRI 這樣安全且被廣泛使用的藥物能夠提高免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的效果，將會(huì)癌癥免疫治療領(lǐng)域產(chǎn)生巨大影響。
為了驗(yàn)證上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步研究那些使用 SSRI 的癌癥患者是否獲得了更好的癌癥治療效果，尤其是那些在同時(shí)使用 SSRI 藥物和免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的患者。
楊莉莉教授表示，大約 20% 的癌癥患者在服用抗抑郁藥（其中最常見(jiàn)的就是服用 SSRI），這帶來(lái)了一個(gè)獨(dú)特的機(jī)會(huì)來(lái)探究 SSRI 是否能改善癌癥患者的預(yù)后，團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)是設(shè)計(jì)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以比較服用 SSRI 的癌癥患者和未服用這類藥物的癌癥患者的治療結(jié)果。
她還表示，利用現(xiàn)有的已獲 FDA 批準(zhǔn)的藥物，能夠加快將新的癌癥治療方法帶給患者的速度，這使得這項(xiàng)研究尤其具有前景。據(jù)統(tǒng)計(jì)，將新的癌癥療法從實(shí)驗(yàn)室推向臨床應(yīng)用的平均成本約為 15 億美元。而將已獲 FDA 批準(zhǔn)的藥物重新用于治療癌癥的預(yù)計(jì)成本僅約為 3 億美元，相比之下，這種“老藥新用”做法的潛力顯而易見(jiàn)。
論文鏈接：
1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00502-1
2. https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abh2383
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