早先我們曾經(jīng)介紹過這家上市5個月后即面臨裁員的Boundless Bio，這是首家ecDNA（染色體外DNA）概念Biotech，而現(xiàn)在9個月后，裁員的噩耗再度傳來，這次裁去了所有員工的33%，這對于僅有64名員工的該公司并不是一個好消息，這次公司是打算重新調(diào)整公司管線的優(yōu)先級，原有的核心管線BBI-355退居二線，放棄單藥開發(fā)，開始轉(zhuǎn)向聯(lián)合用藥。而原本的臨床前管線BBI-940則被扶到了最高優(yōu)先級。
核心管線開發(fā)不理想
早先我們的報道中，就曾經(jīng)提到過BBI-355的患者招募情況問題。
Boundless Bio講故事的邏輯是想要證明的是阻止ecDNA有助于防止癌癥。其機制在于ecDNA在正常健康組織中不存在，但在14%的早期癌癥和高達40%的轉(zhuǎn)移性癌癥中被觀察到，能驅(qū)動大量轉(zhuǎn)錄活動和異質(zhì)性，促進癌基因擴增和致癌蛋白的表達。
BBI-355是一款口服選擇性檢查點激酶1（CHK1）抑制劑。由于ecDNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄高度依賴于CHK1。理論上靶向該靶點就能抑制癌癥。
然而，實際試驗時，BBI-355的臨床試驗要求入組“無標(biāo)準(zhǔn)療法可用”的末線患者，此類人群通常病情復(fù)雜、預(yù)后差，可能因患者基數(shù)少或篩選標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格導(dǎo)致入組緩慢，影響療效評估。
最后導(dǎo)致BBI-355增強試驗的聯(lián)合隊列中登記的患者數(shù)量比最初預(yù)計的要低。
在去年8月時，受到了臨床招不到人的影響，公司進行了適度裁員并精簡了運營。
4個月過后的12月，BBI-355臨床的第一部分?jǐn)?shù)據(jù)顯示，BBI-355的劑量增加未帶來預(yù)期的暴露量線性增長，這也意味著BBI-355并沒有什么療效。
雖然當(dāng)時CEO說還會將BBI-355列為優(yōu)先事宜，但是以現(xiàn)在的角度來看，公司仍然放棄了將BBI-355列為首選項目。
另外一款管線BBI-825的結(jié)果也沒好到哪里去，遭遇了和BBI-355相似的命運，同樣缺乏劑量比例暴露，也沒什么療效。
失敗的患者招募，失敗的臨床數(shù)據(jù)，Boundless Bio看起來并沒能完成ecDNA的敘事。BBI-825+BBI-355的聯(lián)合臨床看起來更像是無可奈何下的報團取暖。
現(xiàn)在，BBI-940成為了公司下一個希望。
臨床前管線能力挽狂瀾嗎？
BBI-940是一款口服、高選擇性Kinesin降解劑。靶向的是某一未成藥的Kinesin蛋白亞型。
該Kinesin在細胞分裂中負(fù)責(zé)將染色體和ecDNA精準(zhǔn)分配到子細胞中。傳統(tǒng)化療藥物（如紫杉醇）通過穩(wěn)定微管抑制分裂，但缺乏選擇性。
而Kinesin降解劑（如PROTAC或分子膠）通過誘導(dǎo)靶蛋白降解，理論上可實現(xiàn)更持久的靶點抑制，能降低耐藥風(fēng)險，也能精準(zhǔn)干預(yù)ecDNA分配。
然而Kinesin家族有45個成員，需確保降解劑僅作用于目標(biāo)亞型可能有點難度，未來或許有安全性隱憂。目前關(guān)于BBI-940的信息非常有限，公司僅在PPT中披露了一部分體外和小鼠模型數(shù)據(jù)。
數(shù)據(jù)顯示，Boundless Bio的BBI-940在多種癌細胞系（如肺癌、結(jié)直腸癌）中顯示強效抗腫瘤活性，IC50值達納摩爾級別，并在三陰乳腺癌小鼠模型中實現(xiàn)單藥腫瘤消退。
依據(jù)這些信息，現(xiàn)在并不能得出明確的結(jié)論，BBI-940到底如何有待觀察。BBI-825和BBI-355此前也是臨床前具有強效抗腫瘤效果。
而且假如BBI-940同樣依據(jù)ecDNA檢測來招募患者，是否也會遇到BBI-355時期患者招募困難的問題？
參考來源：
https://boundlessbio.com/wp-content/uploads/2025/05/Boundless-Bio-Corporate-Update-May-27-2025-FINAL.pdf
https://investors.boundlessbio.com/news-releases/news-release-details/boundless-bio-announces-portfolio-prioritization-and-runway
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