2025Q1，十大MNC中的6家業(yè)績(jī)都在減重領(lǐng)域進(jìn)行了重點(diǎn)的描墨，預(yù)示著2025年必將是一個(gè)減重資產(chǎn)交易井噴和重磅數(shù)據(jù)讀出的大年。

       2025Q1，司美格魯肽銷(xiāo)售額近80億美元，超過(guò)了2024年一哥K藥，而疊加替爾泊肽的銷(xiāo)售額GLP-1市場(chǎng)單季度已經(jīng)超過(guò)了140億美元，屬實(shí)恐怖。

       從全球市場(chǎng)風(fēng)向看，MNC、海外資本對(duì)于GLP-1雙靶之外的三靶等更多靶點(diǎn)的靶向管線已經(jīng)有些許脫敏，更多的關(guān)注點(diǎn)集中在現(xiàn)有單、雙靶GLP-1商業(yè)管線的配伍和伴侶的方向，比如胰淀素、ActRII通路等更屬于主流關(guān)注的方向，另外患者依從性方向，小分子和復(fù)方制劑也是市場(chǎng)關(guān)注的重點(diǎn)。

       接下來(lái)6月底的2025美國(guó)糖尿病學(xué)大會(huì)（ADA），可謂是神仙打架，聚集了一大批代表全球減重主流及差異化方向的優(yōu)異管線成果，可以預(yù)見(jiàn)未來(lái)重磅授權(quán)交易將有十之八九出自于此。

       令人注意的是，圍繞ActRII通路，禮來(lái)的ActRIIA/B抗體Bimagurmab（下簡(jiǎn)稱Bima）與司美格魯肽聯(lián)用的二期研究結(jié)果將在6月23日ADA大會(huì)上有一個(gè)半小時(shí)的專題報(bào)道，可見(jiàn)該數(shù)據(jù)的整體重要性。早一天（6月22日），潛在國(guó)產(chǎn)同類(lèi)最佳來(lái)凱醫(yī)藥的ActRIIA抗體LAE102將公布首次人體研究數(shù)據(jù)，上演一出“雙龍戲珠”。

       好戲開(kāi)演，ActRII通路正在成為巨額deal誕生的溫床。

       01

          ActRII通路減重增肌潛力，被逐步驗(yàn)證

       從默沙東收購(gòu)Acceleron到禮來(lái)收購(gòu)Versanis Bio，我們已然見(jiàn)證了來(lái)自ActRII通路靶點(diǎn)的治療潛力，但在減重增肌市場(chǎng)，這一潛力和驗(yàn)證性目前并未完全釋放。

       ActRII通路的配體抑制開(kāi)發(fā)路線創(chuàng)新分子，率先為賽道發(fā)聲。

       Scholar Rock的Apitegromab是一種選擇性結(jié)合肌生長(zhǎng)抑制素（Myostatin, MSTN）前體及潛在形式的抗體藥物，MSTN與ActRII受體結(jié)合抑制肌肉細(xì)胞的增殖和分化，Apitegromab抑制MSTN促進(jìn)肌肉保留。在SMA適應(yīng)癥市場(chǎng)Apitegromab已經(jīng)大獲成功，而公司有更大的雄心將Apitegromab擴(kuò)展至減重增肌領(lǐng)域，Jefferies預(yù)計(jì)Apitegromab與替爾泊肽聯(lián)用的6個(gè)月二期減重?cái)?shù)據(jù)很可能在2025 ADA大會(huì)前發(fā)布。

       Scholar Rock管理層此前曾經(jīng)表示，其二期研究20 - 40%的瘦體重保護(hù)（即在4-5公斤瘦體重?fù)p失中保住1-2公斤）是具有臨床意義的，而Jefferies認(rèn)為市場(chǎng)希望看到50 - 75%或更高的保護(hù)效果。

       以機(jī)理而言，MSTN抑制劑僅僅是ActRII通路的其中一種配體，盡管MSTN可以顯著增加肌肉質(zhì)量，但其對(duì)脂肪組織的代謝影響較小，因此在減重方面的作用不如ActRII受體抑制劑顯著，這從Scholar Rock在Apitegromab基礎(chǔ)上再迭代了一款新分子SRK-439便能看出；而ActRII通路受體抑制劑阻斷的不僅僅是如MSTN單個(gè)配體的阻斷，其包括更廣泛的配體阻斷（包括Activin A、GDF-11等），所以ActRII通路受體抑制劑在減重增肌方面有潛在更強(qiáng)勁的效果，這使得作為ActRII通路受體抑制劑的禮來(lái)Bimagrumab（下稱：Bima）和來(lái)凱醫(yī)藥LAE102臨床數(shù)據(jù)備受市場(chǎng)期待。

       從2025年美國(guó)糖尿病學(xué)大會(huì)（ADA）議程可以看到，關(guān)于Bima的專題研討會(huì)時(shí)長(zhǎng)有一個(gè)半小時(shí)，包括5個(gè)主題演講、問(wèn)答和小組討論。其中，備受市場(chǎng)期待的莫過(guò)于Bima聯(lián)合司美格魯肽的2期試驗(yàn)數(shù)據(jù)讀出，研究主要目的為對(duì)比Bima聯(lián)合司美和司美單藥的療效和安全性，研究主要試驗(yàn)終點(diǎn)是48周時(shí)的體重變化。次要試驗(yàn)終點(diǎn)包括腰圍、體脂肪、內(nèi)臟脂肪（VAT）、皮下脂肪（SAT）、軀干脂肪、瘦體重、腰高比、安全性等。

       過(guò)往Bima曾經(jīng)公布過(guò)單藥治療2型糖尿病和肥胖人群的II期48周數(shù)據(jù)，相較于安慰劑組患者，治療組患者能減少更多的體脂總量（-20.5% vs -0.5%），減少更多的體重（-6.5% vs -0.8%），瘦體重明顯增加（+3.6% vs -0.8%），其余BMI、血糖水平、腰圍等指標(biāo)出現(xiàn)明顯改善。

       鑒于過(guò)往GLP-1減重高達(dá)40%可能來(lái)自瘦體重的減少，本次數(shù)據(jù)市場(chǎng)更多可能聚焦在減重比例和瘦體重保留的幅度，以證明GLP-1減重背景下Bima增肌減脂的協(xié)同性；其次Bima過(guò)往表現(xiàn)出的肌肉痙攣、胃腸道反應(yīng)等安全性風(fēng)險(xiǎn)備受關(guān)注，需要注意藥物的安全性以及劑量窗口帶來(lái)的依從性問(wèn)題；另外，研究中多個(gè)項(xiàng)目設(shè)置了停用GLP-1的試驗(yàn)階段，若患者停用GLP-1后體重?zé)o明顯反彈，或?qū)⒖山鉀Q目前GLP-1存在的商業(yè)化痛點(diǎn)。

       2025年2月，Nature發(fā)表了一篇新聞特稿（News Feature）中的個(gè)案報(bào)道或許給市場(chǎng)預(yù)熱了Bima聯(lián)合司美的療效，一名名叫Cook的患者（有高血壓、高血脂及痛風(fēng)病史）在接受Bima和司美一年的聯(lián)合治療后成功地減掉了18公斤脂肪并增加了1公斤肌肉，停藥后雖出現(xiàn)部分反彈，但保持比峰值體重低10%+的狀態(tài)且肌肉量穩(wěn)定。

       Bima為代表的ActRII通路受體抑制劑顯著的減重增肌療效，這無(wú)疑對(duì)GLP-1覆蓋更廣泛或大量不耐受人群意義重大。

       02

        禮來(lái)，扮演來(lái)凱醫(yī)藥“伙伴+對(duì)手”

       在本次ADA大會(huì)上，同樣備受期待的還有潛在Bic分子來(lái)凱醫(yī)藥LAE102首次公布人體臨床數(shù)據(jù)。與Bima一起，兩大分子將向市場(chǎng)呈現(xiàn)各自的風(fēng)采。

       值得注意的是，禮來(lái)無(wú)論是在Bima還是LAE102中都扮演著重要的角色，一方面禮來(lái)大價(jià)錢(qián)收購(gòu)Bima積極推動(dòng)臨床，另一方面又與來(lái)凱醫(yī)藥達(dá)成臨床合作，負(fù)責(zé)LAE102在美國(guó)針對(duì)肥胖癥治療的一項(xiàng)I期臨床研究，5月下旬已完成首位受試者給藥預(yù)計(jì)2025年9月完成主要研究階段。

       如何理解禮來(lái)這樣的角色扮演？看似Bima和LAE102是對(duì)手勢(shì)如水火，實(shí)則禮來(lái)是在確保公司在全球進(jìn)度前二的減脂增肌ActRII通路受體抑制劑中占盡先機(jī)；同時(shí)兩者分別為ActRIIA/ActRIIB抑制劑（強(qiáng)B）、ActRIIA抑制劑（強(qiáng)A）且存在差異化，同時(shí)布局兩條路線“賽馬”選擇最優(yōu)分子，大概率不會(huì)出錯(cuò)。

       來(lái)凱醫(yī)藥的LAE102，不僅在早期就已經(jīng)展現(xiàn)出了BIC的潛質(zhì)，同時(shí)Bima當(dāng)前存在的一些瑕疵，LAE102似乎有潛在表現(xiàn)更好的可能性。

       從幾個(gè)數(shù)據(jù)維度能夠明確LAE102的潛在BIC苗頭：

       1）臨床前數(shù)據(jù)有效性支撐：來(lái)凱醫(yī)藥公布臨床前?DIO模型（飲食誘導(dǎo)肥胖模型）數(shù)據(jù)顯示，LAE102展現(xiàn)出顯著瘦體重增加的療效；同時(shí)在聯(lián)用司美格魯肽的DIO模型中，LAE102亦展現(xiàn)出了強(qiáng)勁的效果；

       2）強(qiáng)有力的靶點(diǎn)抑制：LAE102在中國(guó)I期臨床發(fā)現(xiàn)以單次劑較低劑量的給藥，就可導(dǎo)致激活素A水平顯著且持續(xù)增加；

       3）安全性：在中國(guó)I期最高爬坡IV組至16 mg/kg，皮下組至8mg/kg。單劑量遞增（SAD）研究中，接受LAE102治療的64名健康受試者并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件（SAE），治療相關(guān)不良事件（TRAE）均為輕度，無(wú)腹瀉報(bào)告；然而B(niǎo)ima在過(guò)往I期和II期臨床研究中均觀察到腹瀉、肌肉痙攣不良反應(yīng)發(fā)生率較高，且出現(xiàn)一部分患者因TRAE終止治療?？紤]到司美同樣存在部分患者有腹瀉情況，聯(lián)用Bima研究引發(fā)市場(chǎng)對(duì)臨床安全性的擔(dān)憂。

       從MNC交易思維的角度，LAE102可能成為GLP-1類(lèi)藥物潛在最佳的減脂增肌伴侶。在Bima已經(jīng)被禮來(lái)收購(gòu)的背景下，MNC自然更會(huì)考量進(jìn)度更快并且有潛在BIC潛力的臨床分子，LAE102顯然符合這兩大條件。從現(xiàn)有安全性數(shù)據(jù)和劑量數(shù)據(jù)來(lái)看，其有望更好地對(duì)有效性和安全性進(jìn)行平衡；

       或許在不久的將來(lái)，禮來(lái)可能將從這樣復(fù)雜的角色轉(zhuǎn)變成為L(zhǎng)AE102的交易對(duì)手，市場(chǎng)或許都在期待一個(gè)高價(jià)值量的BD出現(xiàn)。

       03

       全能選手：吃透一條通路后的廣闊市場(chǎng)

       ActRIIA抑制劑又或者說(shuō)減脂增肌，對(duì)ActRII通路和來(lái)凱醫(yī)藥來(lái)說(shuō)，不是一個(gè)終點(diǎn)，而是一個(gè)全新的起點(diǎn)，因?yàn)锳ctRII通路賽道中有大量的潛力可挖，儼然是一片星辰大海。

       來(lái)凱醫(yī)藥在ActRII通路顯然較大多數(shù)Biotech有更深厚的理解和投入，創(chuàng)始人呂向陽(yáng)博士是Bima的共同發(fā)明人，對(duì)該通路有著豐富的研究經(jīng)驗(yàn)。除了LAE102，公司還布局了ActRIIB抗體（LAE103）和ActRIIA/ActRIIB抗體（LAE123），并計(jì)劃在2025 ADA大會(huì)上公布臨床前數(shù)據(jù)。

       LAE103聚焦肌肉缺少適應(yīng)癥，目前Scholar Rock的MSTN配體抑制劑Apitegromab在SMA適應(yīng)癥已經(jīng)取得了不錯(cuò)的療效，但仍存在未覆蓋的巨大未滿足需求——老齡化肌肉萎縮，目前全球60歲以上人口每年肌肉流失率高達(dá)1%/年，但目前缺乏有效治療手段（現(xiàn)有激素類(lèi)療法副作用大），潛在市場(chǎng)空間巨大。

       盡管MSTN在肌肉組織高表達(dá)，但老年人較年輕人體內(nèi)MSTN表達(dá)量低并且身體耐受性差，LAE103是ActRIIB抗體，可以通過(guò)LAE103與LAE102聯(lián)用同時(shí)阻斷MSTN和ActRIIA受體，通過(guò)調(diào)整劑量實(shí)現(xiàn)最佳的療效安全性平衡，實(shí)現(xiàn)對(duì)老年人的增肌減脂。

       另外LAE103同樣可以加入Apitegromab所在的SMA市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，Scholar Rock僅在SMA部分適應(yīng)癥獲得成功便對(duì)應(yīng)30億美金以上的市值。

       LAE123是一款A(yù)ctRIIA/ActRIIB抗體，據(jù)介紹可低劑量抑制ActRIIA、ActRIIB雙通路，其主要探索方向?yàn)槲Ｖ匕Y。

       過(guò)去市場(chǎng)曾傳出有MNC對(duì)公司ActRII通路管線梯隊(duì)有濃厚的“打包”興趣，以理性角度分析并非不可能，在目前全球抑制ActRIIA或ActRIIB的詳盡機(jī)制未能明晰的背景下，整體打包的交易能夠規(guī)避押注單管線策略帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也通過(guò)多管線布局涵蓋了更大的適應(yīng)癥市場(chǎng)空間。

       來(lái)凱醫(yī)藥ActRII通路的梯隊(duì)布局，中短期的表觀意義是出海交易或者M(jìn)&A的兌現(xiàn)，而更長(zhǎng)遠(yuǎn)的意義旨在解決全球目前大量未滿足臨床需求。

       結(jié)語(yǔ)：6月，Scholar Rock、禮來(lái)和來(lái)凱醫(yī)藥等ActRII通路相關(guān)分子的數(shù)據(jù)讀出和里程碑接連不斷，不僅代表了減脂增肌領(lǐng)域的火熱，同時(shí)恰恰證明了該通路成藥性的概率正在變得越來(lái)越大。

       來(lái)凱醫(yī)藥作為中國(guó)深耕ActRII通路研發(fā)的代表性Biotech，并手握一大批潛在BIC分子，沒(méi)有理由錯(cuò)過(guò)這一波GLP-1后時(shí)代的減脂增肌歷史性機(jī)會(huì)。