PD-(L)1抗體開創(chuàng)了一個(gè)時(shí)代，而PD-L1 ADC則要開創(chuàng)下一個(gè)時(shí)代。

       何出此言？過去市場(chǎng)把ADC僅僅定位為化療的迭代手段，而PD-L1 ADC不僅繼承了PD-L1靶點(diǎn)的廣譜性，同時(shí)其兼具ADC和IO療效。

       2025 ASCO大會(huì)上，代表全球最前沿的復(fù)宏漢霖HLX43和輝瑞PF-08046054（SGN-PDLV）兩款PD-L1 ADC同臺(tái)競(jìng)技，各自交出了靚麗的數(shù)據(jù)并揭示PD-L1 ADC的成藥性。

       更值得注意的是，復(fù)宏漢霖HLX43在ASCO公布的首次人體臨床數(shù)據(jù)，不僅展現(xiàn)其擁有同類管線中最優(yōu)的劑量窗口（4mg/kg才開始出現(xiàn)一例血液毒性DLT），并且兌現(xiàn)了優(yōu)異的療效和安全性。相較PF-08046054，HLX43展現(xiàn)出更大的開發(fā)前景。不依賴于特定的生物標(biāo)志物來(lái)篩選用藥，不僅意味著PD-L1 ADC能夠覆蓋PD-(L)1抑制劑治療不理想或治療耐藥的廣闊后線實(shí)體瘤患者，并且對(duì)于化療、TKI等治療失敗的后線患者都具有潛在療效，劍指500億美元免疫治療藥物市場(chǎng)。

       目前HLX43處于臨床二期，與輝瑞計(jì)劃25H2啟動(dòng)三期PF-08046054進(jìn)度非常接近。如此看來(lái)，HLX43將與PF-08046054爭(zhēng)奪FIC的位置。 同時(shí)，HLX43單ASCO披露的數(shù)據(jù)就具備BIC的潛力，相比之下輝瑞PF-08046054在ASCO風(fēng)頭被隱隱蓋過。

       HLX43的潛力，不可估量。

       復(fù)宏漢霖的創(chuàng)新研發(fā)能力，在一大批生物類似藥以及創(chuàng)新管線斯魯利單抗、HLX22驗(yàn)證后，HLX43的臨床數(shù)據(jù)兌現(xiàn)又獲得市場(chǎng)進(jìn)一步認(rèn)可。

       01

差異化設(shè)計(jì)和臨床前數(shù)據(jù)打底

       一款潛在BIC大藥背后，一定有扎實(shí)藥物設(shè)計(jì)基礎(chǔ)支撐。

       HLX43的抗體采用復(fù)宏漢霖自主研發(fā)的人源化抗PD-L1 IgG1單抗HLX20，連接子-毒素引進(jìn)自宜聯(lián)生物TMALIN平臺(tái)，采用可裂解的三肽連接子和新型強(qiáng)效載荷毒素C24（一類DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑），DAR為8。

       以同類分子輝瑞PF-08046054為參照物，HLX43別出心裁的差異化設(shè)計(jì)為其沖刺BIC奠定了強(qiáng)大的硬件基礎(chǔ)：

       1）HLX43抗體骨架HLX20具備較強(qiáng)的親和力并且可以內(nèi)吞，其在靶點(diǎn)親和力、腫瘤抑制能力和內(nèi)吞能力等關(guān)鍵屬性與全球市場(chǎng)規(guī)模最大的PD-L1單抗阿替利珠單抗相似，保證了HLX43精確靶向腫瘤細(xì)胞以及免疫生物活性；

       2）HLX43采用可裂解三肽連接子不僅在血液循環(huán)中高度穩(wěn)定確保安全性，而且可實(shí)現(xiàn)毒素在腫瘤細(xì)胞內(nèi)外的雙重釋放，一來(lái)經(jīng)高效內(nèi)吞在細(xì)胞內(nèi)釋放毒素，二來(lái)亦可在腫瘤微環(huán)境連接子裂解釋放毒素，憑借強(qiáng)旁觀者效應(yīng)，在腫瘤組織中富集增強(qiáng)療效并擴(kuò)大治療窗；反觀輝瑞PF-08046054采用的是傳統(tǒng)VC-MMAE連接子，該類連接子依賴蛋白酶體切割釋放毒素，血液中穩(wěn)定性較低，可能出現(xiàn)毒素非特異性釋放，引發(fā)脫靶點(diǎn)毒性如周圍神經(jīng)病變等副作用；

       3）毒素層面，HLX43采用經(jīng)優(yōu)化的拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑（TOP1i）毒素C24（體外活性是Dxd的4-10倍），該毒素除了半衰期短、更易從體內(nèi)清除的特點(diǎn)外，還具有更強(qiáng)的組織穿透性，更好的發(fā)揮“旁觀者效應(yīng)”，殺傷鄰近的PD-L1低表達(dá)或異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞（使得HLX43對(duì)PD-L1低表達(dá)或異質(zhì)性表達(dá)的腫瘤仍有殺傷效果）；PF-08046054毒素端采用微管抑制劑MMAE，DAR為4，這類毒素的ADC在實(shí)體腫瘤中的臨床應(yīng)用中，其療效和毒副作用等方面劣于TOP1i類毒素ADC；

       HLX43部分臨床前數(shù)據(jù)的表現(xiàn)，亦完美的支撐了自身差異化設(shè)計(jì)帶來(lái)的優(yōu)勢(shì)特點(diǎn)。

       在體外實(shí)驗(yàn)中，HLX43展現(xiàn)了靶點(diǎn)特異的細(xì)胞殺傷能力，在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性以及強(qiáng)大的旁觀者效應(yīng)。

       潛在更優(yōu)的療效和安全性也在兌現(xiàn)，HLX43在患者來(lái)源的鱗狀非小細(xì)胞肺癌模型中展現(xiàn)出優(yōu)于SGN-PDL1V在3mpk劑量的抗腫瘤生長(zhǎng)療效，并且在8mpk劑量展現(xiàn)優(yōu)異抑瘤效果；而HLX43在食蟹猴GLP-Tox研究中，最高非嚴(yán)重毒性劑量（HNSTD）為20mg/kg Q3W。這些結(jié)果充分揭示HLX43具有優(yōu)異的治療窗口。

       更重要的是，HLX43臨床前數(shù)據(jù)展現(xiàn)了廣譜實(shí)體瘤治療潛力，HLX43在多種皮下異植腫瘤模型展現(xiàn)優(yōu)效抗腫瘤活性，包括對(duì)PD-1抗體治療低響應(yīng)或耐藥模型。

       基于以上不難看出，HLX43差異化優(yōu)勢(shì)或潛在BIC能力在于更廣泛潛在治療人群（PD-L1低表達(dá)實(shí)體瘤患者）、更強(qiáng)大的療效以及更好的安全性。

       02

         臨床數(shù)據(jù)大PK

       復(fù)宏漢霖HLX43在2025 ASCO釋放的I期臨床研究HLX43 FIH101的數(shù)據(jù)則是帶來(lái)了更多療效、安全性的初步佐證。

       HLX43-FIH101 試驗(yàn)分為兩部分，第一部分是劑量遞增階段（Ia），探索給藥三周后發(fā)生限制劑量毒性（DLT）患者比例和確定最大耐受劑量（MTD）；第二部分則是劑量擴(kuò)增階段(Ib)，主要確定二期推薦劑量和評(píng)估藥物在患者中的療效。

       第一部分 Ph1a一共入組21名患者，分別接受0.5 mg/kg（n=3）、1 mg/kg（n=3）、2 mg/kg（n=3）、2.5 mg/kg (n=3)、3 mg/kg（n=3）、4 mg/kg（n=6）的HLX43 Q3W治療，所有患者均出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件（TEAEs），但大多數(shù)為1-2級(jí)。Ph1a部分臨床研究者評(píng)估的ORR為36.8%。

       劑量窗對(duì)于ADC有著極其重要的意義，劑量窗越寬，代表一款A(yù)DC在較大的劑量范圍內(nèi)能夠有效治療疾病，同時(shí)不會(huì)引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。其中，最大耐受劑量又備受市場(chǎng)關(guān)注，其數(shù)值越高，越代表著一款A(yù)DC具備更好的耐受性和更強(qiáng)的治療潛力。

       結(jié)合過往ESMO和本次ASCO大會(huì)數(shù)據(jù)，可以初步確認(rèn)輝瑞SGN-PDL1V的劑量窗在1.25mg/kg-1.75mg/kg 2Q3W，而最新數(shù)據(jù)顯示：其在頭頸癌（HNSCC）MTD能爬到1.75mg/kg且療效呈劑量依賴，而在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）爬到1.75mg/kg的3名患者ORR為0，爬到1.5mg/kg療效呈劑量依賴，預(yù)期未來(lái)三期臨床的推薦劑量為1.5mg/kg 2Q3W(D0&D7, every three week cycle)。

       值得注意的是，HLX43在1mg/kg和之上的劑量均觀察到療效，預(yù)計(jì)的臨床三期推薦劑量在2-3 mg/kg范圍。 鑒于阿替利珠單抗每三周（Q3W）給予4 mg/kg的劑量可在超過90%的患者中實(shí)現(xiàn)靶點(diǎn)受體飽和占位，根據(jù)兩者在親和力等層面的相似性，預(yù)計(jì)HLX43在2.0–3.0 mg/kg Q3W的劑量范圍可達(dá)到相似的受體占位水平，在給藥間隔內(nèi)維持高水平的受體占位。

       此外，HLX43臨床給藥是每三周一次。低劑量（1 mg/kg）起效以及臨床給藥頻次上的差異證明了2個(gè)事實(shí)：1）HLX43可能擁有更穩(wěn)定的連接子和更優(yōu)異的毒素，可以在有效劑量下不引起嚴(yán)重的毒性反應(yīng)；2）HLX43給藥頻次低，可以更方便給藥并有更廣泛的適用人群。

       第二部分Ph1b入組了對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效的晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者接受HLX43治療，劑量為2 mg/kg、2.5 mg/kg或3 mg/kg，每三周一次（Q3W），大部分為4線及以上的患者。目前在ASCO上公布了21名接受2 mg/kg HLX43治療可評(píng)估患者數(shù)據(jù)，其中有15名（71.4%）鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者和6名（28.6%）為非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者.研究人員評(píng)估的ORR和DCR分別為38.1%和81%，其中4線及更后線治療的NSCLC患者ORR為38.5%，腦轉(zhuǎn)移患者中ORR為33.3%，DCR 100%。在鱗狀NSCLC人群中，ORR達(dá)40%。安全性上，不良事件大多數(shù)為1-2級(jí)，血液毒性相關(guān)事件低，無(wú)患者因?yàn)锳E降低劑量。

       據(jù)輝瑞最新公布的PF-08046054臨床I期NSCLC拓展數(shù)據(jù)顯示，在中位線數(shù)為2的30名NSCLC患者中（接受1.5 mg/kg 2Q3W），PD-L1陽(yáng)性受試者為83.3%（25例）。研究者確認(rèn)客觀緩解率（cORR）為26.7%（8/30），而PD-L1表達(dá)腫瘤患者的cORR為32.0%（8/25），可見8位有療效的受試者均為PD-L1陽(yáng)性。安全性方面，研究中大多數(shù)TRAEs為1-2級(jí)，5.4%的患者因TRAEs而終止治療。

       非頭對(duì)頭橫向比較下，在NSCLC患者的臨床數(shù)據(jù)中HLX43的ORR好于PF-08046054，且患者范圍更廣。在入組患者基線特點(diǎn)上PF-08046054有入組的5例PD-L1陰性受試者均無(wú)效。而HLX43有入組的5例 PD-L1陰性受試者，ORR為40%, 預(yù)計(jì)HLX43后續(xù)的受益人群更廣泛。

       另外，PF-08046054出現(xiàn)諸如周圍神經(jīng)病變這類影響患者生存質(zhì)量的副作用，并且有5.4%患者因TRAEs終止治療。而HLX43的TEAEs多為可管理的血液毒性，包括貧血14.3%，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降14.3%，血小板下降0%，中性粒細(xì)胞下降0%等，可見潛在安全性更勝一籌。

       隨著臨床往更后期推進(jìn)以及接受治療患者樣本量增加，兩者的底層設(shè)計(jì)帶來(lái)的療效及安全性差異，將會(huì)更加明顯。

       03

背后的大適應(yīng)癥市場(chǎng)和漢霖的“激進(jìn)”布局

       復(fù)宏漢霖押注HLX43將成為一款“重磅炸彈”。

       在HLX43一期結(jié)束后，復(fù)宏漢霖馬不停蹄的啟動(dòng)了6項(xiàng)二期臨床，涵蓋NSCLC、HNSCC、鼻咽癌、食管鱗癌、宮頸癌、肝細(xì)胞癌等多個(gè)瘤種，除了展現(xiàn)公司強(qiáng)大的臨床效率之外，進(jìn)一步向市場(chǎng)展現(xiàn)公司對(duì)HLX43廣譜實(shí)體瘤免疫治療藥物有著極強(qiáng)的信心。

（圖源：生物藥觀察）

       從另一個(gè)角度來(lái)說，就目前HLX43所展現(xiàn)的某些特質(zhì)和成藥潛力，很大程度上在未來(lái)成為一些擁有未滿足臨床需求實(shí)體瘤適應(yīng)癥的“游戲改變者或破局者”。

       在NSCLC適應(yīng)癥中，EGFR野生型患者（沒有EGFR基因的敏感突變）NSCLC患者可以算是“最麻煩”的一大類患者群體，但恰恰這類患者群體治療市場(chǎng)巨大。據(jù)最新的研究數(shù)據(jù)，EGFR野生型患者約占NSCLC患者的70%-85%。

       一線野生型NSCLC，K藥為首的PD-1/PD-L1聯(lián)用化療成為全球最主流的治療手段，而目前全球研發(fā)者正在利用PD-1/VEGF雙抗和ADC分別“替換”PD-1和傳統(tǒng)化療以求迭代，而PD-1療法耐藥后的二線野生型NSCLC，臨床仍缺乏有效治療手段。

       HLX43最新公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，在幾乎無(wú)EGFR突變的鱗狀NSCLC中，ORR為40%，EGFR野生型的非鱗狀NSCLC中，ORR為33.3%。國(guó)內(nèi)同類產(chǎn)品科倫博泰Trop2 ADC產(chǎn)品SKB264、和百利天恒EGFR/HER3雙抗ADC產(chǎn)品BL-B01D1等，在EGFR 突變的NSCLC中療效優(yōu)于EGFR野生型，主要在EGFR突變型NSCLC中進(jìn)行開發(fā)。HLX43有望成為二線野生型NSCLC患者治療的最優(yōu)解之一，未來(lái)還可以通過聯(lián)用PD-(L)1沖擊一線野生型NSCLC市場(chǎng)。

       另外，本次Ib期2.0mg未入組EGFR突變的NSCLC，但在Ia期中可以看到對(duì)于EGFR突變的NSCLC，HLX43也同樣有療效；且對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的受試者，HLX43也同樣有療效，ORR為33.3%，DCR為100%。

       整體來(lái)看，無(wú)論在鱗狀和非鱗狀NSCLC，PD-L1陽(yáng)性抑或低表達(dá)/不表達(dá)，EGFR野生型或突變，以及是否發(fā)生腦轉(zhuǎn)的患者群體中，HLX43都展現(xiàn)了令人鼓舞的初步療效，有望成為覆蓋NSCLC全人群的ADC重磅炸彈。

       HLX43的驚喜還不止于此。再以差異化適應(yīng)癥胸腺鱗狀細(xì)胞癌（TSCC）為例，TSCC是胸腺癌中最常見的病理類型之一（約70%），以高侵襲性著稱，預(yù)后較差。目前，TSCC仍缺乏較為有效的治療手段，特別是手術(shù)切除后復(fù)發(fā)的晚期轉(zhuǎn)移患者，盡管二線治療廣泛覆蓋化療、靶向治療、免疫治療等，但普遍存在驅(qū)動(dòng)基因缺乏、耐藥機(jī)制復(fù)雜、不良反應(yīng)嚴(yán)重等治療局限，現(xiàn)有療法的客觀緩解率僅有25%。

       而HLX43在4名TSCC后線患者中取得75%的ORR，展現(xiàn)出極高的響應(yīng)率，未來(lái)有望成為TSCC適應(yīng)癥領(lǐng)域的潛在BIC。

       結(jié)語(yǔ)：HLX43這一次ASCO的披露，是對(duì)自身藥物設(shè)計(jì)差異化和臨床前數(shù)據(jù)的一次完美驗(yàn)證，也是對(duì)其“廣譜ADC”大藥標(biāo)簽的進(jìn)一步驗(yàn)證?；蛟S市場(chǎng)往往被PD-L1 ADC中的“ADC”所局限了想象力，HLX43作為兼具IO和ADC功能的藥物，它發(fā)揮殺傷不被特定驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)所局限，那么它面向的，將是500億甚至千億級(jí)別的實(shí)體瘤免疫治療藥物市場(chǎng)。