近日，Arcus Biosciences在ASCO大會上公布了該公司HIF-2α抑制劑casdatifan的I/II期臨床數(shù)據(jù)，初步的數(shù)據(jù)表明，這款HIF-2α抑制劑在療效和安全性上似乎有望挑戰(zhàn)2023年上市的首 款HIF-2α抑制劑Welireg（belzutifan）。
HIF-2α抑制劑腎癌機制簡介
HIF-2α屬于堿性螺旋環(huán)螺旋（bHLH）-PAS轉(zhuǎn)錄因子家族，常氧下，HIF-2α通過脯氨酰羥化酶（PHD）羥基化后與VHL蛋白結(jié)合，導(dǎo)致泛素化降解；低氧時，PHD活性受抑制，HIF-2α穩(wěn)定并與HIF-1β形成異二聚體，結(jié)合缺氧反應(yīng)元件（HRE）調(diào)控下游基因（如EPO、VEGF）表達。
該靶點是2019年諾貝爾生理學(xué)獎的明星靶點，由19年諾貝爾生理學(xué)獎得主格雷格·塞門扎（Gregg L. Semenza）發(fā)現(xiàn)。
在腎細胞癌等腫瘤中，VHL基因失活導(dǎo)致HIF-2α積累，因此就會促進血管生成、細胞增殖及代謝重編程。
作為HIF-2α抑制劑，其療效發(fā)揮同樣需要時間積累。腫瘤細胞的HIF-2α信號通路被持續(xù)抑制后，腫瘤生長逐漸受阻，療效可能隨治療時間延長而增強。
療效對比
默沙東在這一領(lǐng)域目前處于領(lǐng)先地位，他們早先通過收購Peloton Therapeutics公司來獲得相關(guān)管線。
Peloton首先開發(fā)的是第一代HIF-2α抑制劑 PT2385，然而PT2385存在安全性問題（如貧血等），在此基礎(chǔ)上，Peloton又開發(fā)了第二代HIF-2α抑制劑 PT2977 /MK-6482也就是Welireg。
默沙東采用的是Welireg-Cabometyx（多靶點酪氨酸激酶抑制劑）的組合，而Arcus同樣采取將casdatifan+Cabometyx的組合。
Welireg-Cabometyx聯(lián)合研究中接受過既往治療患者報告的ORR為31%（2例CR和14例PR），中位PFS為13.8個月。65%的患者發(fā)生3級及以上TRAE，1例患者（2%）因治療相關(guān)呼吸衰竭死亡。
而這次Arcus在同樣接受過既往治療患者的臨床數(shù)據(jù)中似乎更有優(yōu)勢，上月會議摘要發(fā)布時，Arcus報告的客觀緩解率為41%。截至本周末口頭報告的數(shù)據(jù)截止時，該緩解率已升至46%。
在24例轉(zhuǎn)移性腎癌患者中出現(xiàn)1例CR，10例PR，兩種藥物未出現(xiàn)“有臨床意義的重疊毒性”，且未發(fā)現(xiàn)與casdatifan相關(guān)的4級或5級不良事件。
考慮到無論是從機制還是臨床數(shù)據(jù)，casdatifan和belzutifan的臨床療效可能隨時間增長而增加，一部分臨床數(shù)據(jù)也表明belzutifan+Cabometyx的療效效果持久，這種情況下，casdatifan未來可期。
參考來源：
Toni K. Choueiri et al. Updated results from the phase 2 LITESPARK-003 study of belzutifan plus cabozantinib in patients with advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC).. JCO 43, 549-549(2025).DOI:10.1200/JCO.2025.43.5_suppl.549
https://investors.arcusbio.com/investors-and-media/press-releases/press-release-details/2025/Initial-Data-from-the-ARC-20-Study-of-Casdatifan-Plus-Cabozantinib-Showed-Nearly-Half-of-Patients-with-Metastatic-Kidney-Cancer-Had-a-Confirmed-Response/default.aspx
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