Immunity：中山大學(xué)鄺棟明/陳東萍團(tuán)隊(duì)揭示肝癌通過(guò)多胺代謝重編程，削弱免疫治療效果

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作者：王聰來(lái)源：生物世界

2025-06-05

代謝重編程是腫瘤進(jìn)展的標(biāo)志性特征之一，深入理解代謝重編程與惡性表型之間的內(nèi)在聯(lián)系，對(duì)于開發(fā)更具靶向性和持久療效的抗腫瘤策略具有重要意義。

代謝重編程（Metabolic Reprogramming）是腫瘤進(jìn)展的標(biāo)志性特征之一，深入理解代謝重編程與惡性表型之間的內(nèi)在聯(lián)系，對(duì)于開發(fā)更具靶向性和持久療效的抗腫瘤策略具有重要意義。然而，目前關(guān)于代謝重編程如何驅(qū)動(dòng)免疫逃逸和治療抵抗中的系統(tǒng)機(jī)制與直接證據(jù)仍較為匱乏。

2025 年 6 月2日，中山大學(xué)鄺棟明教授、陳東萍副教授團(tuán)隊(duì)在 Cell 子刊Immunity上發(fā)表了題為：Efflux of N1-acetylspermidine from hepatoma fosters macrophage-mediated immune suppression to dampen immunotherapeutic efficacy的研究論文。

該研究基于多隊(duì)列肝癌樣本，整合代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)測(cè)序和單細(xì)胞測(cè)序等多組學(xué)數(shù)據(jù)，并結(jié)合體內(nèi)外功能實(shí)驗(yàn)，系統(tǒng)闡明了腫瘤細(xì)胞通過(guò)代謝重編程產(chǎn)生并主動(dòng)外排N1-乙酰亞精胺（N1-acetylspermidine，N1-Ac-Spd），誘導(dǎo)免疫抑制性的巨噬細(xì)胞和調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞，進(jìn)而削弱腫瘤免疫治療效果。該研究為靶向多胺代謝軸以增強(qiáng)腫瘤免疫治療提供了理論基礎(chǔ)和潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。

Immunity

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)研究了肝細(xì)胞癌（HCC）的代謝特征，這是一種對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法反應(yīng)不佳的癌癥，是肝癌的主要類型。

多胺代謝在肝細(xì)胞癌樣本中增強(qiáng)。在分析的多胺譜中，與非腫瘤性肝組織相比，N1-乙酰亞精胺（N1-acetylspermidine，N1-Ac-Spd）在肝細(xì)胞癌組織中積累，并且在配對(duì)血漿中升高。直接注射N1-Ac-Spd，在臨床前動(dòng)物模型中促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展，并削弱了免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法的治療效果。

炎癥巨噬細(xì)胞使肝癌細(xì)胞中精胺/亞精胺 N1-乙酰轉(zhuǎn)移酶 1（SAT1）的表達(dá)增加，從而通過(guò)多胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 SLC3A2 增加 N1-Ac-Spd 的外排。

從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，外排的 N1-Ac-Spd 反作用于巨噬細(xì)胞，以電荷依賴的方式激活了 SRC 信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而誘導(dǎo)了 CCL1⁺巨噬細(xì)胞極化、CCR8⁺調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的募集，從而形成免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境。

直接阻斷 N1-Ac-Spd 的合成，以及通過(guò)靶向 SLC3A2、SAT1 或 CCL1 來(lái)阻斷 N1-Ac-Spd 介導(dǎo)的免疫抑制通路，均可顯著增強(qiáng) 免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法的抗腫瘤效果。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 肝細(xì)胞癌中N1-乙酰亞精胺（N1-Ac-Spd）外排增強(qiáng)，降低免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的效果；

• 炎癥巨噬細(xì)胞促使肝細(xì)胞癌 SAT1 釋放 N1-Ac-Spd；

• N1-Ac-Spd 以電荷依賴的方式使 CCL1⁺巨噬細(xì)胞極化；

• CCL1⁺巨噬細(xì)胞招募調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞以降低免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的療效。

過(guò)程