2025年6月5日，聚焦于基因和細胞治療的上海邦耀生物科技有限公司（以下簡稱“邦耀生物”）宣布，與華東師范大學李大力教授、劉明耀教授團隊以及臨港實驗室陳亮 博士團隊合作于2025年6月3日在Nature Biotechnology期刊同一天發(fā)表了兩篇研究論文，分別題為：Efficient mitochondrial A-to-G base editors for the generation of mitochondrial disease models和A mitochondrial disease model is generated and corrected using engineered base editors in rat zygotes，報道首次在活體動物中實現(xiàn)線粒體遺傳病的精準建模與基因治療。研究團隊開發(fā)出新型線粒體堿基編輯器——eTd-mtABE與DdCBE變體，成功在大鼠胚胎中高效構建并治愈“Leigh綜合征”模型，為全球超千萬線粒體疾病患者帶來治愈希望。
Nature Biotechnology期刊高度評價
值得一提的是，同期針對上述研究Nature Biotechnology期刊還發(fā)表了題為Base editors model mitochondrial disease的News & Views以及題為Powering new therapeutics with precision mitochondrial editing的Editorial，高度評價上述兩項工作。
高性能編輯器誕生，首次實現(xiàn)疾病建模與治療雙突破
線粒體是細胞的“能量工廠”，其自身的DNA（mtDNA）發(fā)生突變會導致多種嚴重的遺傳性疾病，如Leber遺傳性視神經病變（LHON）、線粒體腦肌病伴乳酸酸中毒和卒中樣發(fā)作（MELAS）以及Leigh綜合征等。這些疾病可累及全身多個器官（如肌肉、心臟、大腦），癥狀嚴重且難以治愈。全球約每5000人中就有1人受此類有害mtDNA突變影響，其中約95%是點突變。雖然CRISPR/Cas技術衍生的堿基編輯器已成功用于治療由細胞核DNA（nDNA）點突變引起的疾病，但由于線粒體結構的特殊性，該技術難以用于修改線粒體基因組。
近年來，科學家們開發(fā)了DdCBE（實現(xiàn)C>T編輯）和TALEDs（實現(xiàn)A>G編輯）等線粒體堿基編輯器，理論上能靶向約86%的致病mtDNA點突變。然而，線粒體疾病的發(fā)生通常需要突變比例超過一定“閾值”（通常>50%）?，F(xiàn)有編輯器存在效率不夠高、精度有待提升等技術瓶頸，難以構建出能可靠模擬疾病狀態(tài)的動物模型，更難以實現(xiàn)有效的疾病治療。此前，直接在活體動物中原位糾正致病mtDNA突變并成功干預疾病的研究尚未見報道。
（1）開發(fā)eTd-mtABEs：高效構建疾病模型
在第一項研究工作中，研究團隊推測腺嘌呤脫氨酶的活性是決定線粒體A>G編輯性能的關鍵因素之一，因此對腺嘌呤脫氨酶TadA-8e進行了精妙的分子改造，篩選出活性顯著增強的變體（如A142W, A142R/L145W）。并且研究團隊發(fā)現(xiàn)TadA-8e變體在核基因組編輯展現(xiàn)出的巨大優(yōu)勢，為開發(fā)出高性能的線粒體腺嘌呤堿基編輯工具提供可能性。之后，研究團隊將高活性TadA變體引入sTALEDs中，從而獲得新一代超高活性的線粒體腺嘌呤堿基編輯工具——eTd-mtABEs，并基于該新型工具成功構建全球首例遺傳穩(wěn)定的Leigh綜合征及感音神經性耳聾大鼠模型。通過該項研究表明：
eTd-mtABEs結構示意圖
性能卓越： eTd-mtABEs在線粒體多個內源位點的編輯效率比之前的工具（sTALEDs）平均提高了約6.9倍，尤其在原先難以編輯的位點提升更為顯著（4.3至6.6倍）。同時，它保持了較低的DNA和RNA脫靶風險（即意外修改非目標基因的可能性?。?。
成功建模：研究人員還觀察到eTd-mtABEs在大鼠細胞系實現(xiàn)了高達145倍的效率提升，更為重要的是，在大鼠體內高效介導了致病性mtDNA點突變的引入，構建了感音神經性耳聾大鼠模型。
長期以來，線粒體疾病的治療一直是醫(yī)學領域內亟待攻克的難題。傳統(tǒng)藥物治療價格昂貴，只緩解線粒體疾病所帶來的部分癥狀，無法根治疾病，并且可能會帶來極強的副作用，寶貴的mtDNA疾病動物模型和高精度線粒體基因編輯器是線粒體基礎研究和基因治療的重要技術支撐。
基于改造的DdCBE實現(xiàn)體內原位糾正mtDNA致病性突變
可以說，eTd-mtABEs作為超高活性、低脫靶的新型線粒體堿基編輯器，為快速構建更接近人類疾病的線粒體病動物模型提供了強大工具，將極大推動對線粒體功能和疾病機制的深入研究。此外，研究團隊應用升級版的高精度DdCBE變體首次在活體動物（大鼠）中實現(xiàn)了對致病mtDNA突變的原位糾正，并顯著改善了疾病癥狀。這為后續(xù)線粒體基因編輯器用于線粒體遺傳性疾病的基因治療研究提供了范式，極具有里程碑意義。
邦耀生物持續(xù)技術升級，為產品開發(fā)保駕護航
作為這兩項突破性研究的共同作者，邦耀生物聯(lián)合創(chuàng)始人、副總裁李大力教授表示：“在本次的兩項研究工作中，我們團隊開發(fā)出新型工具eTd-mtABE實現(xiàn)全球最高效致病建模，并且在前者基礎上開發(fā)DdCBE變體首次在胚胎完成‘突變逆轉’。從編輯器的改造，到獨特動物模型的制備，再到概念性完成線粒體致病突變原位修復，糾正疾病表型。整個工作完整度、完成度都非常高。可以說這兩項研究成果突破了線粒體遺傳疾病的治療瓶頸，意義重大。另外對于這項工作，也非常高興得到TALEN技術發(fā)明人Jens Boch教授的高度評價。未來對于線粒體編輯我們也將繼續(xù)攻關突破，期望為更多遺傳病患者帶去治愈希望。”
對此，邦耀生物創(chuàng)始人&董事長劉明耀教授也表示：“這兩項研究成果前瞻性地開發(fā)出超高活性、低脫靶的新型線粒體基因編輯工具，并首次在動物體內實現(xiàn)線粒體致病突變的原位精準糾正，實現(xiàn)雙突破為根治線粒體遺傳病提供了革命性技術路徑。目前，邦耀生物科學家團隊在基因編輯工具開發(fā)領域已經取得很多重磅成果，并成功轉化應用于臨床且在基因治療遺傳性疾病領域獲得多項進展，未來我們也會基于該項技術進行產品升級開發(fā)，為廣大患者造福。”
作為一家全球最早進行基因編輯技術研發(fā)和應用的企業(yè)之一，邦耀生物成立以來一直堅持技術創(chuàng)新，致力于自主開發(fā)國際領先的基因編輯工具，并且持續(xù)拓展和完善海內外知識產權布局，建立了高質量、高價值的專利壁壘，目前已獲得多項自主知識產權，也為邦耀生物基因治療產品的技術迭代提供了助力。其中，邦耀生物基于CRISPR/Cas9基因編輯技術針對基因遺傳性疾病領域開發(fā)了基因治療產品“BRL-101/BRL-102”，分別在治療輸血依賴型β-地中海貧血和鐮刀型細胞貧血癥中取得了優(yōu)異的臨床效果。在全球范圍內，BRL-101已成功使15例地貧患者100%擺脫輸血依賴，時間最長受試者已治愈近5年。未來，邦耀生物將繼續(xù)與業(yè)界科學家一起努力，不斷開發(fā)和優(yōu)化具有自主知識產權的基因編輯工具，解決當下挑戰(zhàn)；并仍將以基因編輯技術為核心驅動力，不斷克服行業(yè)壁壘進行多管線戰(zhàn)略布局，加速推進創(chuàng)新藥物的轉化與落地，為廣大患者帶來更多元化、更優(yōu)的治療選擇。
關于邦耀生物
上海邦耀生物科技有限公司致力于成為新商業(yè)文明時代全球先進的細胞基因藥企，邦耀生物以“以基因編輯技術引領創(chuàng)新，開發(fā)突破性療法，造福全人類”為使命，依托自主研發(fā)中心及與高校共建的“上?；蚓庉嬇c細胞治療研究中心”，目前已產生100多項專利成果，有19個項目在20余家知名醫(yī)院開展臨床試驗，5個項目已獲批IND，正式進入注冊臨床試驗階段，還有多個項目進入IND申報階段。其中，基因編輯治療β-地中海貧血癥、非病毒定點整合PD1-CAR-T、以及UCAR-T等項目已經取得優(yōu)異臨床效果，具有全球先進性，并在Nature、Cell、Nature Medicine、Nature biotechnology等知名學術期刊上發(fā)表多篇學術論文。邦耀生物已搭建基因編輯技術創(chuàng)新平臺、造血干細胞平臺、非病毒定點整合CAR-T平臺、通用型細胞平臺、增強型T細胞平臺五大具有自主知識產權的技術平臺，擁有7000平米GMP中試基地及近100人的運營團隊，有力保障創(chuàng)新的研究成果能夠快速轉化與應用。邦耀生物通過患者需求和臨床反饋不斷推動研發(fā)產品快速更新迭代。并秉持開放、共享、共贏的態(tài)度，與全球創(chuàng)新生物醫(yī)藥生態(tài)鏈企業(yè)一起，加快推進創(chuàng)新藥物的轉化與落地，造福全球遺傳疾病、惡性腫瘤及自身免疫系統(tǒng)疾病等患者！
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