來(lái)源： 醫(yī)師報(bào)

       本文作者：

       上海市精神衛(wèi)生中心肖世富

       廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院劉軍

       北京和睦家醫(yī)院李慧英

       近日，許多患者家屬反映買(mǎi)不到治療阿爾茨海病的新藥甘露特鈉膠囊，經(jīng)過(guò)了解，也證實(shí)該藥在許多醫(yī)院和藥店確實(shí)"斷貨"，作為中國(guó)治療阿爾茨海默病處方量最大的藥物之一，也是目前多數(shù)醫(yī)生和患者公認(rèn)的治療阿爾茨海默病的有效藥物，斷供引發(fā)了患者及家屬的恐慌，市場(chǎng)上一度出現(xiàn)高達(dá)每盒5,000元人民幣的高價(jià)炒作，多地患者及家屬紛紛通過(guò)市民熱線(xiàn)和社交媒體向有關(guān)部門(mén)反映情況，期望能早日獲得藥物，盡快恢復(fù)治療。

       一、備受關(guān)注的社會(huì)健康問(wèn)題

       阿爾茨海默?。ˋlzheimer's Disease, AD）是常見(jiàn)的重大老年疾病，是繼心腦血管疾病和惡性腫瘤之后，老年人致殘、致死的第三大疾病。目前全球 AD 患者超過(guò) 5000萬(wàn)，為1990年的2.5倍，到2050年這一數(shù)字將增至1.42億。我國(guó)阿爾茨海默病發(fā)病情況也非常嚴(yán)峻，據(jù)2021年的調(diào)查，中國(guó)阿爾茨海默病患者已超1000萬(wàn)，隨著中國(guó)社會(huì)老齡化進(jìn)程加速，未來(lái)20年，阿爾茨海默病患者數(shù)量將呈指數(shù)級(jí)別上升。

       阿爾茨海默病主要表現(xiàn)為進(jìn)行性的記憶下降，隨著疾病的進(jìn)展，患者的所有認(rèn)知功能均會(huì)喪失，并出現(xiàn)多種精神及行為癥狀，整個(gè)疾病過(guò)程約為10年。由于該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚無(wú)治療辦法能夠完全阻止疾病的進(jìn)程，其失智失能的狀態(tài)，給患者家庭及社會(huì)帶來(lái)極大的照料負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)壓力，例如，中國(guó)的一項(xiàng)調(diào)查顯示，晚期AD患者年均醫(yī)療和照料費(fèi)用平均為10-15萬(wàn)元，是家庭年收入的1.5-2倍（2022年統(tǒng)計(jì)）。

       AD患者的逐年增多不僅意味著巨大的醫(yī)療和社會(huì)資源消耗，也引發(fā)對(duì)社區(qū)照護(hù)、養(yǎng)老機(jī)構(gòu)建設(shè)和長(zhǎng)期護(hù)理保險(xiǎn)制度完善的迫切需求。因此，阿爾茨海默病已經(jīng)成為重要的公共健康問(wèn)題，而如何在該病的藥物治療中取得突破，更是得到全球相關(guān)科研領(lǐng)域和藥企的重視。

       二、AD藥物研發(fā)在困境中前行

       早期批準(zhǔn)上市的藥物主要依據(jù)AD發(fā)病機(jī)制的"膽堿能學(xué)說(shuō)"和"興奮性谷氨酸學(xué)說(shuō)，代表藥物有多奈哌齊、卡巴拉汀和美金剛。這些藥物在一定時(shí)期能改善患者的認(rèn)知功能，減輕精神行為癥狀，但并不能改變疾病的進(jìn)程，并不能在根本上解決疾病的發(fā)展變化進(jìn)程和結(jié)局，因而在療效和延緩病程上具有局限性。

       隨著對(duì)AD研究的不斷深入，大多數(shù)科學(xué)家接受Aβ級(jí)聯(lián)學(xué)說(shuō)是AD發(fā)病的重要機(jī)制，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，因?yàn)槎喾N病因，大腦中Aβ沉積加速，進(jìn)而引發(fā)一系列的神經(jīng)變性過(guò)程，最終導(dǎo)致AD的發(fā)病。因而許多科學(xué)家把藥物開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到如何清除大腦中的Aβ沉積。其中重要的方向就是開(kāi)發(fā)能夠有效清除Aβ沉積，且對(duì)人體特別是大腦損害小的抗體。

       由于AD的病程漫長(zhǎng)，藥物研發(fā)周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高，且存在許多技術(shù)難題，導(dǎo)致這一類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)耗時(shí)費(fèi)力，許多國(guó)際知名藥企投入巨資研發(fā)此類(lèi)藥物，但大多數(shù)藥物因?yàn)闊o(wú)臨床獲益或者副作用大，宣告臨床研究失敗或中止臨床研究。在商業(yè)壓力下，輝瑞、阿斯利康、GSK等跨國(guó)藥企關(guān)閉AD領(lǐng)域研發(fā)部門(mén)。

       盡管如此，科學(xué)家們并未停止探索的腳步。從基礎(chǔ)研究到靶點(diǎn)驗(yàn)證，從新型化合物篩選到生物標(biāo)志物開(kāi)發(fā)，尤其是AD生物標(biāo)志物用于臨床診斷后，AD的早期診斷成為可能，也為AD藥物研究帶來(lái)希望，然而有些清除Aβ沉積的藥物未能取得明顯療效并用于臨床，可能是治療干預(yù)時(shí)間太晚或嚴(yán)重副作用所致。

       2018年初，美國(guó)FDA基于研發(fā)長(zhǎng)周期與高風(fēng)險(xiǎn)且"尚無(wú)更優(yōu)藥物"的現(xiàn)實(shí)考慮，以開(kāi)放的態(tài)度更新AD藥物審批指南，允許基于生物標(biāo)志物改變（如Aβ斑塊減少）作為加速批準(zhǔn)依據(jù)，鼓勵(lì)先上市再補(bǔ)充療效數(shù)據(jù)。在此基礎(chǔ)上，有三款單抗藥物阿杜單抗、侖卡奈單抗和多奈單抗在近三年內(nèi)分別獲得批準(zhǔn)，其中阿杜單抗盡管能夠完美地清除腦內(nèi)Aβ斑塊，但是由于沒(méi)有臨床獲益，且存在較多的腦出血和水腫風(fēng)險(xiǎn)，而未再進(jìn)行商業(yè)推廣。這使得患者、醫(yī)生和監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)Aβ抗體類(lèi)藥物具有復(fù)雜觀點(diǎn)或看法，即便Aβ顯著清除，認(rèn)知改善卻不太明顯；同時(shí)，這類(lèi)藥物治療都有腦水腫、腦出血等稱(chēng)之為ARIA副作用，這些不良反應(yīng)特別容易在APOE ε4基因攜帶者中出現(xiàn)，需要篩選使用人群，且需要影像監(jiān)測(cè)來(lái)觀察是否出現(xiàn)ARIA副作用，同時(shí)每年的治療費(fèi)用高達(dá)3萬(wàn)美元，臨床治療支出和獲益多數(shù)患者和家庭不能接受，故這類(lèi)藥物的上市在國(guó)內(nèi)外均存在爭(zhēng)議。

       三、中國(guó)治療AD藥物的優(yōu)勢(shì)

       在全球藥物研發(fā)困境中，中國(guó)科學(xué)家另辟蹊徑，依據(jù)腦腸軸理論，原創(chuàng)了治療AD藥物甘露特鈉（GV-971），它通過(guò)重塑腸道菌群，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，降低神經(jīng)炎癥，即通過(guò)調(diào)整"腦腸軸"實(shí)現(xiàn)改善認(rèn)知及緩解病情。根據(jù)藥物機(jī)理研究及I、II、III期臨床研究結(jié)果 ，中國(guó)藥監(jiān)局在2019年有條件批準(zhǔn)甘露特鈉上市，成為世界上首個(gè)基于腦腸軸機(jī)制治療AD的藥物。

       許多年來(lái)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸系統(tǒng)之間的雙向通信網(wǎng)絡(luò)受到科學(xué)家密切關(guān)注，涉及迷走神經(jīng)、免疫系統(tǒng)和細(xì)菌代謝產(chǎn)物等影響。近年來(lái)，腸道菌群與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)系的研究迎來(lái)了爆發(fā)式增長(zhǎng)，成為AD發(fā)病機(jī)制研究的熱點(diǎn)，并逐漸形成了AD腦腸軸機(jī)制，即AD的發(fā)生與發(fā)展，源于腸道菌群紊亂-免疫失衡-神經(jīng)炎癥這一系列連鎖反應(yīng)。

       美國(guó)AD研究領(lǐng)域的著名科學(xué)家David Holtzman對(duì)AD腦腸軸的概念進(jìn)行了總結(jié) ，他指出在健康腦腸軸中，如果人體的腸道菌群保持健康平衡狀態(tài)，血腦屏障及中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能也會(huì)保持完整。但在AD腦腸軸中，包括遺傳、衰老、食物、酒精和藥物等多種因素，都會(huì)導(dǎo)致腸道菌群組失衡，最終導(dǎo)致大腦免疫系統(tǒng)和AD 的病理變化。具體表現(xiàn)在異常激活的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可能會(huì)傳播Aβ毒性，導(dǎo)致Aβ沉積，或釋放促炎細(xì)胞因子和活性氧，損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)并加重AD的Tau病理過(guò)程。

       基于腦腸軸理論開(kāi)發(fā)的AD治療新藥甘露特鈉，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀》在綜述中將其歸類(lèi)為AD的疾病修飾療法（Disease Modifying Therapy，DMT）。美國(guó)內(nèi)華達(dá)大學(xué)Jeffery Cummings教授是AD和神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域的著名專(zhuān)家，他通過(guò)分析比較甘露特鈉與目前其它治療AD藥物，稱(chēng)其發(fā)揮"具有認(rèn)知增強(qiáng)與疾病修飾" 的雙重作用。

       與當(dāng)前上市的AD藥物相比，甘露特鈉的主要特點(diǎn)是兼具"持續(xù)改善認(rèn)知"和"可能延緩病程"的雙重效果，且安全性與治療依從性較好。甘露特鈉上市后，開(kāi)展大規(guī)模上市后臨床研究，覆蓋全國(guó)各地3,300例患者。這些患者普遍伴有高血壓、糖尿病、心血管等疾病，服藥背景復(fù)雜，系真實(shí)臨床治療。中期分析結(jié)果顯示，60%的患者用藥后療效指標(biāo)穩(wěn)定改善，其中31%的初治患者療效顯著，呈現(xiàn)"阻止或延緩病程趨勢(shì)"。這些研究結(jié)果印證了甘露特鈉具備"緩解癥狀和改變病程進(jìn)展"的雙重潛力。在安全性方面，臨床研究并未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。與Aβ單抗類(lèi)藥物相比，甘露特鈉在給藥途徑、安全性和療效方面更具優(yōu)勢(shì)。

       甘露特鈉具有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的優(yōu)勢(shì)，國(guó)家醫(yī)保局于2021年將該藥納入國(guó)家醫(yī)保，每位患者全年平均支付費(fèi)用約為5,000元。相較于抗體類(lèi)藥物年費(fèi)用20多萬(wàn)元，患者及家屬更容易接受甘露特鈉的長(zhǎng)期治療費(fèi)用。

       四、有關(guān)治療AD藥物思考

       甘露特鈉斷供引發(fā)患者及家屬的恐慌，不良商家借機(jī)炒高價(jià)格，給社會(huì)帶來(lái)了不良影響。有位患者家屬說(shuō)："治療有效的藥物，可以讓我們的至愛(ài)親人記得親情與家庭的溫馨更長(zhǎng)久一點(diǎn)。突然斷藥了，我們很苦惱和也很無(wú)助。" 這也是無(wú)數(shù)AD患者家屬無(wú)奈的表達(dá)。

       隨老齡化進(jìn)程的加速，阿爾茨海默病患病人數(shù)逐年顯著增加，給全社會(huì)帶來(lái)了巨大的疾病負(fù)擔(dān)。目前患者所依賴(lài)的安全有效的治療藥物不多，進(jìn)口藥物價(jià)格高昂，適用患者受限。廣大AD患者家屬和相關(guān)醫(yī)療照護(hù)者期待盡快解決甘露特鈉斷供問(wèn)題，同時(shí)也期待全社會(huì)更加關(guān)注AD的臨床診療和照護(hù)。

       我國(guó)成功研發(fā)上市的治療AD的藥物甚少，期待增加對(duì)該病的科研投入，尤其是臨床診斷、治療和新藥研發(fā)，讓更多患者享受到安全、有效、質(zhì)優(yōu)的醫(yī)療和照護(hù)服務(wù)，改善生活質(zhì)量，減輕疾病負(fù)擔(dān)。