今日，默沙東出了一個(gè)booming news：在研口服PCSK9抑制劑enlicitide decanoate（MK-0616）在三項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中的前兩項(xiàng)取得積極結(jié)果，也就是說(shuō)，enlicitide decanoate有望成為獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的 首 款 口服PCSK9抑制劑。

       降脂這些年來(lái)是個(gè)老生常談的話題，這無(wú)可厚非。PCSK9也是降脂領(lǐng)域的明星靶點(diǎn)，這也沒(méi)啥可說(shuō)的，不過(guò)從單抗注射劑型到口服的劑型，這就是一個(gè)非常大的進(jìn)步了。

       除此之外，默沙東在這個(gè)領(lǐng)域遠(yuǎn)不止布局這么一個(gè)小分子，它的布局并不少，也和中國(guó)的管線密切相關(guān)，也許多藥聯(lián)用，在未來(lái)并不是不可能。   

       PCSK9靶點(diǎn)和單抗

       這次，讓我們從降血脂和PCSK9這個(gè)靶點(diǎn)開(kāi)始講故事，從頭開(kāi)始敘述。

       PCSK9全稱為Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，是由人類1號(hào)染色體上的PCSK9基因編碼的一種酶。為什么該種酶會(huì)被注意到，因?yàn)槿藗儼l(fā)現(xiàn)了這種酶調(diào)控LDL-c的能力，具體做法是與LDL受體（LDLR）結(jié)合，從而在細(xì)胞內(nèi)吞時(shí)將其運(yùn)輸?shù)饺苊阁w，并促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)降解以防止其再循環(huán)。也就是說(shuō)，PCSK9這種酶類會(huì)促進(jìn)LDLR的降解，這就會(huì)導(dǎo)致血液內(nèi)游離的LDL-c增多。

       疾病方面，PCSK9除了參與脂蛋白合成和促動(dòng)脈粥樣硬化作用外，還參與葡萄糖代謝和肥胖癥。這里我們highlight動(dòng)脈粥樣硬化這塊硬骨頭，動(dòng)脈粥樣硬化始于內(nèi)皮功能性變化，伴隨動(dòng)脈壁內(nèi)層的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)積聚、氧化和糖基化，并持續(xù)伴隨粘附分子的表達(dá)和趨化因子的釋放。

       而根據(jù)實(shí)驗(yàn)表明，PCSK9在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的每個(gè)步驟中都發(fā)揮著重要作用。它增加巨噬細(xì)胞對(duì)低密度脂蛋白（LDL）的攝取，并抑制膽固醇從巨噬細(xì)胞外流，從而促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成。此外，它誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子、粘附分子和趨化因子的表達(dá)，從而增加動(dòng)脈粥樣硬化血管壁上的單核細(xì)胞募集、炎癥細(xì)胞粘附和炎癥。

       誘導(dǎo)疾病的機(jī)制大概如此，那么說(shuō)到這里，想必藥物的機(jī)制理解起來(lái)就簡(jiǎn)單多了：如圖所示，藥物可抑制PCSK9，從而降低循環(huán)中LDL顆粒濃度，只要LDL的水平得到了降低，動(dòng)脈粥樣硬化等疾病風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率就會(huì)得到大大降低了。

       然后我們來(lái)說(shuō)現(xiàn)在已經(jīng)上市的單抗。首先要提的是再生元/賽諾菲合作研發(fā)的Alirocumab，它于2015年上市，被用作降低LDL-c的二線治療藥物。這款藥物的給藥頻率為2周一次，皮下注射，總體來(lái)說(shuō)給藥還算便捷。2024年，其銷售額達(dá)到了12.5億美元（藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)），算是勉強(qiáng)達(dá)到了重磅炸彈的范疇。

       然后就是安進(jìn)的evolocumab，當(dāng)時(shí)這件事情很有意思，為什么安進(jìn)的evolocumab會(huì)比賽諾菲的Alirocumab晚上市呢？2014年7月，再生元和賽諾菲宣布，他們以6750萬(wàn)美元的價(jià)格購(gòu)買了優(yōu)先審查憑證，憑借該憑證將Alirocumab的監(jiān)管審查時(shí)間縮短了四個(gè)月，于是搶在了安進(jìn)的evolocumab之前上市。2024年evolocumab銷售額突破了22億美元，增幅達(dá)到了35.9%。

       這些單抗都是十年前上市的產(chǎn)品了?，F(xiàn)在PCSK9已經(jīng)脫離了單抗的內(nèi)卷，走向了更廣袤的市場(chǎng)，例如小核酸，例如小分子，而本次默沙東的小分子就是典型。

      默沙東的壓箱底寶物

       接下來(lái)可以一窺究竟，默沙東的壓箱底寶物到底什么樣了。它的結(jié)構(gòu)如下圖所示，是一種大環(huán)肽。這里我們推薦一篇早期文獻(xiàn)：《Orally Bioavailable Macrocyclic Peptide That Inhibits Binding of PCSK9 to the Low Density Lipoprotein Receptor》。

       與小分子藥物相比，治療性抗體的生產(chǎn)成本通常更高，且不能口服，需要定期（每日/每周/每月）皮下或靜脈注射，限制了患者的選擇。因此，尋找既能高親和力結(jié)合大分子蛋白質(zhì)表面，又易于口服的治療藥物，在醫(yī)學(xué)上有著廣泛的需求。這是發(fā)明大環(huán)肽類藥物的動(dòng)因。

       臨床初期的試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，空腹服用10和20mg劑量的MK-0616后，14天的給藥期間，血漿游離PCSK9水平較基線降低了90%以上，餐后30分鐘服用10 mg劑量時(shí)，游離PCSK9的降低幅度較小。在研究-003中，每日一次服用MK-0616，持續(xù)14天，使血漿LDL-C較基線水平最大平均降低約66%。

       這是臨床I期的數(shù)據(jù)，下面讓我們看之后的數(shù)據(jù)。臨床2b期的數(shù)據(jù)發(fā)在了JACC上。這項(xiàng)試驗(yàn)計(jì)劃納入375名動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)各異的成年參與者。參與者按1:1:1:1:1的比例隨機(jī)分配至MK-0616組（6、12、18或30毫克，每日一次）或相應(yīng)的安慰劑組。為期16周，8周治療期和8周隨訪期。

        p>如圖所示，所有MK-0616劑量組與安慰劑組相比，主要療效終點(diǎn)均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著差異，第8周時(shí)LDL-C相對(duì)于基線的百分比變化的LS均值差異分別MK-0616在6mg、12mg、18mg和30mg與安慰劑組分別為–41.2%、–55.7%、–59.1%和–60.9%（所有比較的P < 0.001）。第2周時(shí)療效達(dá)到最低點(diǎn)，并且在8周的治療期間效果持續(xù)存在.而且這個(gè)P值已經(jīng)足夠驚艷了。

       我們這里可以拿這個(gè)數(shù)據(jù)和安進(jìn)的evolocumab臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比。這里我們直接和三期臨床試驗(yàn)進(jìn)行對(duì)比，在依洛尤單抗組中，考慮到安慰劑組的變化，evolocumab組LDL-c相對(duì)于基線的最小二乘均值降低量在第52周為57.0%，在第12周為57.5%。MK-0616和它的三期臨床數(shù)據(jù)差別是不大的。在療效相差不大的基礎(chǔ)之上，大大增強(qiáng)了患者的依從性。

       然后或許可以和一些小核酸療法進(jìn)行比較，當(dāng)然，siRNA療法的療效肯定是更好的，這無(wú)可厚非，可以打一次藥就使得LDL-c較基線降低約90%，但它也有桎梏，例如打一針之后的維持時(shí)間。畢竟這針的價(jià)格極其昂貴，需要看到持久的效果。

       然后就是本次三期臨床試驗(yàn)的主要結(jié)果了。CORALreef HeFH和CORALreef AddOn兩項(xiàng)試驗(yàn)成功達(dá)到了其主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

       CORALreef HeFH ( NCT05952869 )是一項(xiàng)III期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究，旨在評(píng)估MK-0616與安慰劑相比在患有HeFH（家族性高膽固醇血癥）的成年人中的安全性和有效性，這些成年人有重大ASCVD（動(dòng)脈粥樣硬化）事件病史或風(fēng)險(xiǎn)，并且正在接受中強(qiáng)度或高強(qiáng)度他汀類藥物治療（聯(lián)合或不聯(lián)合其他降脂療法）。主要終點(diǎn)是第24周LDL-C相對(duì)于基線的平均變化百分比。

       CORALreef AddOn ( NCT06450366 )是一項(xiàng)3期隨機(jī)、雙盲、多中心研究，旨在評(píng)估恩利塞德與依折麥布、貝培多酸以及依折麥布和貝培多酸聯(lián)合治療有重大ASCVD事件病史或有重大 ASCVD 事件風(fēng)險(xiǎn)且正在接受他汀類藥物治療的高膽固醇血癥患者的療效和安全性。主要終點(diǎn)是第8周LDL-C相對(duì)于基線的平均變化百分比。

       默沙東扔下的這顆重磅炸彈，沉浸多年后終于爆炸了。這大概率是第一個(gè)上市的PCSK9口服抑制劑，并且它的存在應(yīng)該是一定程度上顛覆了成藥五原則的，作為大環(huán)肽，它真的很獨(dú)一無(wú)二。

      其它可能性

       當(dāng)然，作為投資者，我們這里肯定要考慮的多方面組合的可能性了。默沙東想干嘛，它最近在這方面有沒(méi)有動(dòng)作？

       還真的有。2025年3月25日，恒瑞醫(yī)藥將HRS-5346在大中華區(qū)以外的全球范圍內(nèi)開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利有償許可給默沙東。恒瑞醫(yī)藥將收取2億美元的首付款，并有資格獲得不超過(guò)17.7億美元的與特定的開(kāi)發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)化相關(guān)的里程碑付款，以及如果相關(guān)產(chǎn)品獲批上市，基于HRS-5346的凈銷售額的銷售提成。

       總付款19.7億美元的BD，買來(lái)了一個(gè)當(dāng)代的降脂領(lǐng)域炙手可熱的管線，不排除未來(lái)默沙東把它和MK-0616聯(lián)用的可能性。

       并且，目前競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手禮來(lái)的趨勢(shì)非常之快，其lp(a)小分子——muvalaplin已經(jīng)發(fā)布了積極的II期臨床數(shù)據(jù)。并且禮來(lái)手中還有別的牌——lp(a)的siRNA管線，這構(gòu)成了禮來(lái)豐富的降脂產(chǎn)品管線，并且都是最新潮的靶點(diǎn)，默沙東如果要和禮來(lái)在降脂領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)，那就不得不上強(qiáng)度了，而二種最新型藥物的聯(lián)用，正是上強(qiáng)度的高分選擇。也許能夠帶來(lái)不一樣的驚喜。

       最后我們?cè)诳傮w再看一下全局視角，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)在降脂領(lǐng)域的拼圖上，雖然后線療法各種新型藥物都在神仙打架，但是哪怕是十年前上市的PCSK9單抗，也沒(méi)有把降脂治療向一線推，現(xiàn)在一線仍然是一些非常傳統(tǒng)的藥物，這里面當(dāng)然有性價(jià)比的問(wèn)題，一個(gè)是單抗價(jià)格畢竟昂貴，這個(gè)可以靠未來(lái)生物類似藥打下來(lái)，一個(gè)是單抗副作用比較還是比傳統(tǒng)小分子降脂藥（阿托伐他汀等）安全性藥更差，更別提siRNA療法了，這都無(wú)可厚非。

       這也是前面些年降脂領(lǐng)域交易沉寂的原因，未來(lái)這個(gè)領(lǐng)域如果還想繼續(xù)把市場(chǎng)做大，去迭代一線藥物是在所難免的事情，或許這個(gè)MK-0616有這個(gè)希望，我們可以拭目以待。

       結(jié)語(yǔ)：默沙東可不止有大家熟知的腫瘤板塊，它在降脂板塊同樣有深耕的決心，如今它在降脂領(lǐng)域的多條管線組合讓它在降脂領(lǐng)域顯得多元化，且管線具有縱深，如果發(fā)展順利，它未來(lái)或許有和禮來(lái)掰手腕的能力，在降脂領(lǐng)域上。