MNC都在尋找一柄利器，能擊敗“自免藥王”度普利尤單抗（Dupilumab，以下簡稱“Dupi”）的全新迭代分子。

       Dupi在2024年銷售額為135.57億美元（同比增長17.2%），銷售額僅次于K藥和司美格魯肽，2017年上市以來累積銷售額約為496.72億美元（截至2024年銷售額），海外機(jī)構(gòu)普遍預(yù)測其銷售峰值將突破200億美元。

       單抗分子大多已經(jīng)敗下陣來，OX40L、IL-13和TSLP等抗體被市場寄予厚望，比如賽諾菲的OX40L抗體Amlitelimab在特應(yīng)性皮炎（AD）臨床數(shù)據(jù)中EASI-75媲美Dupi，但在IGA 0/1（皮損完全/基本清除）數(shù)據(jù)略遜于Dupi；Lebrikizumab為代表的IL-13單抗，在一項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果表示：由于只有一部分中重度AD患者能夠?qū)L-13抑制劑有效反應(yīng)，其某種程度上并不優(yōu)于Dupi治療中重度AD；TSLP單抗普遍臨床進(jìn)展較早，大部分未出Poc數(shù)據(jù)。

       這也使得MNC近年來更多從雙抗入手，強(qiáng)生8.5億美元收購Proteologix獲得其核心管線IL-13/TSLP雙抗與IL-13/IL-22雙抗和12.5億美元收購Yellow Jersey Therapeutics的IL-4R/IL-31雙抗；也可以看到，賽諾菲的IL-13/TSLP雙抗Lunsekimig進(jìn)入臨床二期，輝瑞IL-4/IL-13/TSLP三抗、IL-4/IL-13/IL-33三抗（PD-07264660）也處于臨床二期。

       在大家認(rèn)為只有雙抗才能戰(zhàn)勝Dupi的共識趨勢下，一家中國不知名的Biotech，僅用一個上游靶點(diǎn)IL-25的單抗SM-17，便有望成為Dupi未來最有力的挑戰(zhàn)者，這家公司便是中國抗體。

       IL-25：挑戰(zhàn)Dupi，從上游靶點(diǎn)入手！

       如何能從Dupi搶下可觀的市場？

       那么要以Dupi核心適應(yīng)癥AD的臨床治療需求說起，作為一種自免疾病，它的治療藥物首要需求便是安全性和患者耐受性，這樣可以確保長期用藥；其次，皮損清除或者皮膚愈合程度是重要的療效指標(biāo)，它代表著藥物核心治療效果；再者便是解決患者在臨床過程中的核心癥狀——瘙癢，這能夠極大提升患者的生活質(zhì)量和當(dāng)下、長期用藥意愿；此外，患者的依從性可能也是一個考慮因素，比如口服更好于注射、注射用藥間隔時間長好于頻繁用藥注射。

       從目前AD在研靶點(diǎn)管線來看，幾乎找不出一個兼顧完美需求的治療方案，JAK抑制劑（小分子口服）盡管依從性和療效好，但安全性風(fēng)險(xiǎn)較大（FDA黑框警告）；IL-31看抗體如Nemolizumab安全耐受性和抗瘙癢效果好，但皮損清除方面療效欠佳；誠如Dupi這樣的強(qiáng)效單品，也只能做到兼顧安全耐受性和強(qiáng)效的皮損清除，在抗瘙癢效果層面仍有很大提升空間。

       所以這也就給了后來者更多的開發(fā)思路，核心是在鞏固安全耐受性和療效的基礎(chǔ)上解決瘙癢、依從性問題，比如類似的思路是強(qiáng)生IL-4R/IL-31雙抗，在確保IL-4R路線療效的背景下，加入IL-31靶點(diǎn)抑制能夠兼顧解決瘙癢問題；再比如Apogee的長效IL-13單抗，有望實(shí)現(xiàn)3個月或6個月一針的注射治療，目前禮來IL-13單抗Lebrikizumab注射周期在2周一次或4周一次。

       另一種路線是不少開發(fā)者選擇從更上游的靶點(diǎn)入手，比如大家看到的TSLP靶點(diǎn)分子的BD潮，而中國抗體則是差異化選擇了IL-25靶點(diǎn)，全球競爭格局良好。

       （圖源：華福醫(yī)藥）

       IL-25是一種重要的2型免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)因子，主要由上皮細(xì)胞和天然免疫細(xì)胞產(chǎn)生，阻斷IL-24信號通路可以發(fā)揮抑制Th17細(xì)胞的功能、減少炎癥因子的產(chǎn)生等作用來達(dá)到治療自免疾病的效果。

       而IL-25藥物為何有挑戰(zhàn)IL-4R藥物的潛力？

       從機(jī)理上看，IL-25處于2型免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)通路的上游，相比其他靶向下游細(xì)胞因子（如IL-4、IL-13）的藥物，具有更廣泛的抗炎效果（自免疾病廣譜治療潛力）；除了抑制Th2型免疫反應(yīng)外，IL-25藥物能夠阻斷IL-25對感覺神經(jīng)元中瘙癢感受器的激活，并且阻斷角質(zhì)細(xì)胞釋放IL-25帶來的自分泌循環(huán)，解決自分泌循環(huán)帶來的瘙癢加劇問題。

       正如中國抗體管理層所介紹的那樣，IL-25抗體SM-17確實(shí)在未來可能成為集皮損清除、抗瘙癢和安全耐受特點(diǎn)于一身的AD治療“上佳方案”。

 （圖源：中國抗體路演PPT）

      SM-17，大概率被MNC快速拿下的BIC分子

       SM-17初步的臨床驗(yàn)證數(shù)據(jù)，引起了非常多的海外基金和藥企的關(guān)注（超過30家機(jī)構(gòu)進(jìn)行調(diào)研），展現(xiàn)出了BIC的潛力。

       SM-17針對中重度AD的Ib期臨床（入組32例患者，均為過往外用制劑治療不佳），評估200mg/600mg治療組的16周的治療效果（2周給藥一次，12-16周停藥觀察），在該項(xiàng)臨床讀出的數(shù)據(jù)中，SM-17展現(xiàn)了幾個特點(diǎn)：

       1）皮損修復(fù)療效強(qiáng)：高劑量組在第12周時濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)較基線改善≥75%（EASI-75）、EASI-90的患者比例為75%、41.7%，而安慰劑組應(yīng)答率均為0%；

       2）起效快、瘙癢改善能力強(qiáng)：高劑量組在第12周時達(dá)到瘙癢峰值數(shù)字評分量表周平均值較基線改善≥4分（NRS-4）的患者比例為91.7%，而安慰劑組無應(yīng)答患者；另外，SM-17給藥后第2周即顯現(xiàn)顯著止癢效果，起效快；

       3）良好的安全耐受性：最常見的治療相關(guān)不良事件（TEAEs）為鼻咽炎和尿路感染，發(fā)生率與安慰劑組相近（差異不超過5%），治療組未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件（SAE）或≥3級藥物相關(guān)不良事件（TRAE）；

       非頭對頭橫向?qū)Ρ瓤矗谄p清除的核心指標(biāo)EASI-75層面看，SM-17在小樣本臨床數(shù)據(jù)上展現(xiàn)了BIC潛力，即便是對上JAK抑制劑烏帕替尼的60%-70%有效性還不遑多讓，不過需要更大樣本的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證；止癢層面的指標(biāo)更加出色，高劑量組NRS-4患者比例高達(dá)91.7%，已上市藥物通常為30%~40%，而以抗瘙癢見長的Nemolizumab大樣本數(shù)據(jù)中才60%+；更重要的是，SM-17起效非常快，第二周便有強(qiáng)效止癢效果（高比例人群達(dá)到NRS-4），而其他藥物普遍要到第4-6周才有一定比例患者達(dá)到NRS-4。

（圖源：中國抗體路演PPT）

       另外，從公司展示SM-17對比Dupi在EASI改善、PP-NRS隨時間變化的曲線圖來看，SM-17在皮損改善上至少展現(xiàn)出媲美Dupi的潛力，而在抗瘙癢則是明顯具備優(yōu)于Dupi的潛力。

       考慮到目前有大量MNC和海外基金在尋找對Dupi有差異化療效的新分子，盡管SM-17只有1a期計(jì)量爬坡數(shù)據(jù)和1b期中小樣本量的療效數(shù)據(jù)，依舊會成為這些買方哄搶的大熱資產(chǎn)，因?yàn)樗宫F(xiàn)出在中重度AD適應(yīng)癥潛“上優(yōu)解”的療效、臨床癥狀改善和安全性能力。

同類型管線交易和SM-17潛在價(jià)值觀察

       那么，作為潛在的BIC，中國抗體的SM-17價(jià)值幾何？不妨用其他全球已發(fā)生的案例進(jìn)行參照。

       華福醫(yī)藥統(tǒng)計(jì)近年來AD領(lǐng)域的重磅BD交易，其中前5大交易首付款在1700萬美元到4億美金不等，而總包金額普遍12億-21.5億美元的區(qū)間；而最亮眼的莫過于協(xié)和麒麟與安進(jìn)達(dá)成的OX40單抗Rocatinlimab授權(quán)交易，也同樣是在I期臨床的階段就創(chuàng)造了4億美元首付，高達(dá)12.5億美元總包的交易金額，這同時也是SM-17最 具對標(biāo)意義的案例。

       OX40單抗在AD治療主要優(yōu)勢特點(diǎn)為長效緩解降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和快速緩解瘙癢，Rocatinlimab也確實(shí)表現(xiàn)出這一特點(diǎn)，在2b期臨床中，300mg每2周注射治療組第16周達(dá)到vIGA-AD 0/1的患者比例為43.1%（經(jīng)安慰劑組調(diào)整比例為32.6%），而達(dá)到EASI-75、EASI-90患者應(yīng)答率分別為53.8%、21.2%（經(jīng)安慰劑調(diào)整分別為43.3%和18.6%）；在抗瘙癢指標(biāo)層面，300mg每2周注射治療組在第16周達(dá)到NRS-4患者比例為55.8%（經(jīng)安慰劑組調(diào)整比例為36.5%）。

       值得注意的是，Rocatinlimab有兩個非常出色的差異化，一是在停藥20周后（第36周）70%以上達(dá)到EASI-75的患者仍維持療效，二是安全性良好，嚴(yán)重不良事件為發(fā)生率2%-6%（安慰劑組為2%），三是可采用皮下注射設(shè)計(jì)，增加了患者的依從性。

       同樣，中國抗體SM-17有足夠的差異化，一是它擁有媲美JAK、IL-4R靶點(diǎn)的皮損清除能力，二是他展現(xiàn)出更快起效和更強(qiáng)瘙癢緩解能力，三是它的安全性與安慰劑組相似，四是其同樣具備設(shè)計(jì)皮下注射的潛力（8月開展皮下橋接試驗(yàn)），這些差異化條件都具備做成一個大Deal并且有機(jī)會將首付金額比例擴(kuò)得更大，預(yù)計(jì)該分子的首付款有望媲美Rocatinlimab，且可能總包金額在12-15億美元的區(qū)間。

       結(jié)語：目前中國抗體剛剛完成了1.24億港元的股權(quán)配售，同時公司還擁有CD22抗體舒西利單抗處于上市審批階段，SM-17的跑出，除了海外授權(quán)的預(yù)期外更可能未來帶動市場對于其自免技術(shù)平臺的認(rèn)可，公司更早期的管線還有全球首 創(chuàng)的JAK3大分子藥物、治療骨質(zhì)疏松的雙抗分子等。

       這家Biotech的困境反轉(zhuǎn)邏輯已成。