近日，一個大靶點的代表性管線有了新的核心進展。
2025年6月16日，艾伯維宣布Bcl-2抑制劑維奈克拉+阿扎胞苷聯(lián)合一線治療高危骨髓增生異常綜合征（HR-MDS）的三期臨床VERONA沒有達到OS主要終點，HR為0.908，p值為0.3772。維奈克拉拓展適應癥，宣告失敗。
Bcl-2靶點的first in class在HR-MDS上的失敗，會不會影響國內管線的整體布局，該適應癥的市場，又有幾何？
Bcl-2發(fā)家
要了解Bcl-2抑制劑，首先先詳細對Bcl-2本身進行了解。Bcl-2是Bcl-2調節(jié)蛋白家族的創(chuàng)始成員，在該家族之中，一些成員抑制細胞凋亡，而另一些成員則促進細胞死亡。恰好Bcl-2蛋白屬于抑制細胞凋亡的類型。如圖所示，BCL-2及其他拮抗凋亡蛋白通過直接結合BAX和BAK起抑制凋亡作用。從這個邏輯去推，Bcl-2如果異常高表達的話，那么細胞就沒辦法正常凋亡了。于是，如果細胞內這種蛋白質調高，沒辦法正常凋亡了呢？這就是問題所在了，沒辦法正常凋亡而堆積如山的細胞，就成了癌細胞。
拮抗和促進細胞凋亡的BCL-2家族蛋白之間的相互作用和動態(tài)平衡決定著細胞的生死，細胞是否開始凋亡過程取決于細胞內各種促進和拮抗凋亡信號的整合，正常情況下細胞凋亡過程被嚴格調控，而這一過程在很多血液系統(tǒng)惡性腫瘤中被破壞。
因此，得想辦法抑制Bcl-2的表達。根據文獻《BCL-2抑制劑在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的研究進展》，BCL-2的功能可被BH3-only蛋白抑制，BH3-only蛋白結合BCL-2位點同時也是BAX與BCL-2的結合位點，因此一個合理的抗癌藥物設計思路便是設計BH3類似物。而維奈克拉，是第一個BCL-2選擇性BH3類似物。
維奈克拉破壞了其與促凋亡蛋白（如BAX、BAK和BIM）的相互作用，使這些蛋白能夠誘導線粒體外膜通透性，從而導致細胞色素c的釋放、胱天蛋白酶的激活和細胞凋亡。
2011年，維奈克拉開始了一系列的臨床試驗，而它的宿敵為慢性淋巴細胞白血病（CLL）與急性髓性白血?。ˋML）。其代號為VIALE的臨床試驗，隨后拉開了序幕。
VIALE-A為阿扎胞苷和維奈克拉聯(lián)用在一線治療AML。主要終點上，阿扎胞苷-維奈克拉組的中位總生存期為14.7個月，對照組（化療組）為9.6個月，HR值為0.66。安全性上，阿扎胞苷-維奈克拉組235例患者（83%）和對照組105例患者（73%）發(fā)生嚴重不良事件。這個嚴重不良反應發(fā)生率還是有些高的。
此外，還有一項AML適應癥的三期臨床——VIALE-C。這一臨床試驗上，該試驗專為無法接受強化誘導治療的新診斷AML患者而設計。旨在評估維奈克拉和阿糖胞苷的組合是否比安慰劑和阿糖胞苷聯(lián)合使用更能改善OS。最后mOS的HR為0.75，P=0.11，沒能達到臨床試驗終點。但后來經過6個月的額外隨訪，經過調整后的mOS的HR為0.7，p=0.04。
慢性淋巴細胞白血病的一線治療呢？根據文章《First-Line Venetoclax Combinations in Chronic Lymphocytic Leukemia》，其設計的三期臨床非常復雜，1：1：1：1分為了四組，分別接受四種治療方案去治療，分別為化學免疫療法，維奈克拉-利妥昔單抗治療，維奈克拉-奧比妥珠單抗治療，接受維奈克拉-奧比妥珠單抗-伊布替尼治療。
最后結果上，經過中位隨訪期38.8?個月后，mPFS的中期分析顯示，維奈克拉-奧比妥珠單抗-伊布替尼聯(lián)合治療優(yōu)于化學免疫治療，HR為0.32；P<0.001。盡管維奈克拉-奧比妥珠單抗在無進展生存期方面優(yōu)于化學免疫療法（HR，0.42；P<0.001），但維奈克拉-利妥昔單抗組與化學免疫療法組之間無顯著差異（HR，0.79；P=0.18）。
維奈克拉目前公認的情況來看，單藥治療的療效是有限的，這是事實，因此目前開的臨床基本許多是靠聯(lián)用。但不能否認的是維奈克拉確實開創(chuàng)了Bcl-2的整整一個時代，獲批了CLL、AML等適應癥。2024年，其銷售額達到了25.83億美金。
HR-MDS——確實不好出結果
本次臨床試驗上，治療適應癥為高危骨髓增生異常綜合征（HR-MDS）。MDS是一組異質性克隆性造血干細胞惡性腫瘤，其特征是骨髓衰竭、轉化為急性髓系白血病(AML)的風險以及總體生存期(OS)縮短。在一線治療中，化療藥物HMA例如阿扎胞苷(AZA)、地西他濱和口服地西他濱/西達尿苷仍然是標準治療。
在它之上臨床試驗折戟的藥物并不少，如圖所示。
Eprenetapopt是一種小分子p53穩(wěn)定劑，與阿扎胞苷聯(lián)用共同誘導腫瘤細胞死亡。它主要針對的是TP53突變型MDS，約占MDS人群總數的20%。臨床II期結果上，MDS患者中，73%（n=29）的患者有緩解，其中50%（n=20）達到CR。但該藥后續(xù)就沒了下文，因為和阿扎胞苷對比，它的聯(lián)用并沒有表現(xiàn)出很明顯的優(yōu)效性。再之后，它沒有再開三期臨床。
sabatolimab是諾華的TIM-3單抗，其治療HR-MDS的II期臨床試驗為STIMULUS-MDS1，最后結果上，mPFS為11.1個月:8.5個月，HR為0.75，p＞0.1，沒做出統(tǒng)計學差異。之后它也沒有再開三期臨床。
Magrolimab，這個熟了，吉利德的CD47單抗。本來是二期臨床完之后開了三期臨床，2023年7月21日，吉利德宣布終止CD47單抗Magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷治療高風險骨髓增生異常綜合征（MDS）的3期臨床Enhance研究，原因是療效不佳。
由此我們可以看到，維奈克拉的失敗，真的不能只怪維奈克拉，這個適應癥本身，現(xiàn)在都還沒有在它上面做出不錯對比療效的新藥，啃不下來，不足為奇。
下一代管線誰與爭鋒
但HR-MDS仍是不可小覷的適應癥。其在中老年患者高發(fā)，尤其在60歲以上的老年人群體，大部分因身體條件問題對化療不耐受，僅通過替換受損的造血干細胞來恢復正常的血液功能（供體有限&配型不合），從而改善MDS癥狀或實現(xiàn)治愈，未滿足臨床需求巨大。
HR-MDS市場潛力同樣不可小覷，數據顯示：國內MDS發(fā)病率在1.5人/10萬人，美國每年MDS新發(fā)患者在2-4萬人，其中僅高危MDS預期市場規(guī)模就在10-20億美元。
維奈克拉折戟后，國內外不少玩家也瞄準了這個潛力市場。
國內最為知名的Bcl-2抑制劑研發(fā)biotech就是亞盛醫(yī)藥了，它的APG-2575在FDA獲得了5個孤兒藥資格認定，分別為華氏巨球蛋白血癥、慢性淋巴細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、急性髓系白血病和濾泡性淋巴瘤。都是非常經典的骨髓白血病，也是比較對照化療比較容易做出結果的適應癥。
不過，它也在啃HR-MDS這塊硬骨頭。根據2024年ASH大會上的數據，HR-MDS患者的ORR為50%（1/2），樣本量太小，目前還不太好下結論，不過它目前已經在準備三期臨床了，其名為GLOR-A-4，已獲國家藥品監(jiān)督管理局藥物審評中心臨床試驗許可，預計在2029年達到臨床主要終點。
此外，還有別的靶點在這個適應癥上深耕，比較典型的是康方的AK117。它已經在HR-MDS上出了臨床Ib期數據，根據臨床Ib期數據，27例可評估患者中CR率為48.1%（不同劑量組下），在24例隨訪≥3個月的可評估患者中，CR率進一步升至54.2%。13例最初需要紅細胞（RBC）輸注的可評估患者中，8例（61.5%）最終不再依賴紅細胞輸注。
而同靶點的知名管線則是宜明昂科的IMM01，也隨后出了結果，51例療效可評估患者中，ORR為64.7%，其中CR率為29.4%。目前的肩對肩比較來看，康方的同靶點數據更勝一籌。
當然，國外也有公司有新的消息。Bexmarilimab為靶向Clever-1的抗體，機制上來說，通過阻斷巨噬細胞上的Clever-1可以增強抗原呈遞和T細胞活化。由于Clever-1在髓系白血病細胞上表達，Bexmarilimab因此具有抗白血病作用。該藥已在MDS適應癥上授予孤兒藥認定，其二期臨床已經達到了終點，Bexmarilimab聯(lián)合阿扎胞苷治療方案在R/R MDS患者中取得63%的ORR，在初治患者中達到76%的ORR。
不過該適應癥，最終還是需要三期臨床對比阿扎胞苷單藥的驗證。無論何時都不能半場開香檳。
結語：
總的來說，維奈克拉憑借一己之力，單獨為bcl-2開創(chuàng)了一個時代。不能因為它在一個大家都失敗的適應癥上折戟，就否認它的價值。
接下來，該輪到下一波血液疾病管線梯隊上了。
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