在腦部相關（帕金森癥，阿爾茲海默癥等神經(jīng)退行性疾病）的臨床前研究中，已故人士的腦組織是相當重要的研究樣本來源。然而，死亡大腦雖保留靜態(tài)神經(jīng)結(jié)構(gòu)，其動態(tài)功能網(wǎng)絡已完全失活，無法模擬疾病進展機制或藥物對神經(jīng)元活動的實時調(diào)控效應。這種局限性直接導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)成功率不足8%，臨床轉(zhuǎn)化率遠低于其他治療領域。
"突破這一困境需要構(gòu)建'活體替代模型'，其需同時滿足三大核心要素：
1.神經(jīng)網(wǎng)絡仿真：再現(xiàn)由860億神經(jīng)元與千億級膠質(zhì)細胞構(gòu)成的復雜拓撲結(jié)構(gòu)，及其萬億級突觸連接的動態(tài)交互；
2.功能模擬：實現(xiàn)神經(jīng)電信號傳導、突觸可塑性調(diào)節(jié)等關鍵生理過程；
3.藥代動力學還原：精準復現(xiàn)血腦屏障穿透后，藥物在皮層、海馬體等不同腦區(qū)的濃度梯度分布及代謝特征。
從現(xiàn)有科技水平來看，上述條件顯然無法輕易做到。
在這些因素的阻礙之下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)一直受到嚴重阻礙。
不過，近來一家新興Biotech Bexorg認為可以通過活化已經(jīng)死去的人類大腦和豬大腦來提供更好的臨床前模型。
6月10日，該公司與Biohaven達成了合作協(xié)議，雙方同意使用Bexorg的新型全腦發(fā)現(xiàn)平臺來開發(fā)下一代中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病療法。根據(jù)合作協(xié)議，Bexorg的新型全腦發(fā)現(xiàn)平臺將用于驗證靶點在相關細胞類型和組織中的結(jié)合，并生成新型生物標志物、藥代動力學與藥效動力學關系數(shù)據(jù)，以及其他機制性數(shù)據(jù)，以支持Biohaven的兩項臨床前開發(fā)項目。
Bexorg的CEO表示，他們的技術能夠在具有代謝活性的人腦（無論是否患病）中進行幾乎任何療法的臨床前測試，這相比神經(jīng)科學領域任何其他臨床前模型都具有顯著優(yōu)勢。通過從全腦發(fā)現(xiàn)平臺收集的縱向數(shù)據(jù)，他們能夠在進入臨床前驗證新靶點、生物標志物，并理解藥物的藥代動力學與藥效動力學特征及其潛在安全性和有效性。
全腦發(fā)現(xiàn)平臺
Bexorg的全腦發(fā)現(xiàn)平臺是唯一能夠通過定制人工血液灌注離體人腦和豬腦并恢復其代謝與分子活動長達數(shù)小時的技術。該平臺由Bexorg創(chuàng)始人在耶魯大學開發(fā)，公司可借此獲取疾病相關狀態(tài)下的高分辨率轉(zhuǎn)錄組學、蛋白質(zhì)組學和代謝組學數(shù)據(jù)。
基于這些信息，Bexorg正在構(gòu)建全球最大且最 具生理相關性的神經(jīng)退行性疾病數(shù)據(jù)集，以推動基于機器學習和人工智能的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)。這一突破旨在為人類大腦分子活動提供前所未有的見解，并深化對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的理解。
根據(jù)2019年，2022年的相關報道，該耶魯大學團隊在死豬上率先進行了試驗。
2019年發(fā)表于《自然》報道顯示，研究團隊采用了一只被砍下腦袋的豬，在豬的腦袋被砍下來后，研究人員將豬腦袋連接到一個由泵、加熱器和有機玻璃的填充物組成的系統(tǒng)上。通過用血液人工沖洗豬的器官——這一過程被稱為灌注。該團隊利用他們開發(fā)的BrainEx灌注系統(tǒng)成功恢復了它們大腦的一些結(jié)構(gòu)和功能。研究人員觀察到細胞結(jié)構(gòu)能在這一情況下得到保留，細胞死亡也會得到減弱，活躍的大腦代謝也出現(xiàn)了恢復。這些發(fā)現(xiàn)表明，在適當?shù)臈l件下，分離的、完整的大型哺乳動物大腦在長時間的死后間隔后，仍然具有未被充分認識的恢復微循環(huán)和分子及細胞活性的能力。
而在2022年發(fā)表于《細胞》的研究中，研究人員在豬死亡一小時后，將其接入另外一種灌注系統(tǒng)，灌注過后心臟甚至在這一過程中收縮泵血，值得關注的是，盡管腦電活動未完全恢復，但局部神經(jīng)元已展現(xiàn)可逆性損傷修復潛力。
未來更多的技術應用場景
從耶魯大學研究團隊的設想中，這一技術可以有多種用途。
其中之一是保護捐獻器官。通常，當心臟停止跳動，血液停止流動時，就會導致全身器官迅速缺氧。而缺氧會引發(fā)細胞代謝障礙，產(chǎn)生乳酸等代謝廢物。由于細胞代謝由有氧轉(zhuǎn)為無氧，產(chǎn)生乳酸等酸性物質(zhì)，導致細胞內(nèi)酸中毒。這會破壞細胞膜的鈉鉀泵功能，使細胞內(nèi)鈉離子和水分積聚，引發(fā)細胞腫脹，即細胞水腫。這種情況在器官層面表現(xiàn)為腫脹，進一步損害細胞功能。
而當這種技術得到應用時，這種技術就能防止腫脹和并恢復完整的血液循環(huán)，新的器官技術有一天可以擴大從健康的死者身上搶救器官的窗口。這將使得更多器官捐贈成為可能，并能拯救許多在器官移植中進行排隊的患者。
另外則是急救。與ICU中經(jīng)常用到的體外膜氧合（ECMO）相比，ECMO只是減緩了細胞的死亡，它往往無法讓血液充分浸透器官，有時會導致一些較小的血管崩潰。而灌注系統(tǒng)的表現(xiàn)比體外膜肺氧合好得多。器官顯示出充滿血液和充分充氧的跡象，出血和炎癥較少。研究人員甚至觀察了某些細胞中的基因表達模式，表明組織正在自我修復。
此次的臨床前模型評估則給了以往無法進行動態(tài)觀察的研究人員能夠動態(tài)評估疾病發(fā)生和藥物作用的直接機會。
例如在阿爾茲海默癥中，就能觀察tau蛋白的擴散實時情況。為了解疾病機制和治療方法提供更深入的見解和觀察。
參考來源：
https://bexorg.com/news/bexorg-announces-research-collaboration-with-biohaven
https://www.businessinsider.com/dead-pigs-regain-cell-function-blurring-line-between-life-death-2022-8
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