Cancer Cell：新型siRNA，選擇性靶向抑制腫瘤KRAS G12V突變

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來(lái)源：生物世界

2025-06-24

2025 年 6 月 19 日，EnFuego 公司和北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校的研究人員合作，在 Cell 子刊?Cancer Cell?上發(fā)表了題為：A first-in-class EGFR-directed KRAS G12V selective inhibitor?的研究論文。

KRAS 基因的錯(cuò)義突變常常導(dǎo)致其持續(xù)激活，從而引發(fā)下游信號(hào)級(jí)聯(lián)失調(diào)，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生。KRAS 基因突變存在于近 25%的人類癌癥中，并且在一些最常見的癌癥類型中頻繁出現(xiàn)，例如肺癌（35%）、結(jié)直腸癌（49%）和胰腺腺癌（92%）。

在所有的 KRAS 基因突變中，KRAS^G12D、KRAS^G12V、KRAS^G12C最為常見，分別占比 29%、23% 和 15%。一直以來(lái)，KRAS 被認(rèn)為是難成藥靶點(diǎn)，直到最近才有兩款小分子抑制劑獲批上市，分別是索托拉西布（sotorasib）和阿達(dá)格拉西布（adagrasib），均靶向抑制 KRAS^G12C，這也意味著，更多的 KRAS 基因突變?nèi)詿o(wú)藥可用，因此，迫切需要開發(fā)能夠靶向 KRAS^G12C以外突變的特異性抑制劑。

2025 年 6 月 19 日，EnFuego 公司和北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校的研究人員合作，在 Cell 子刊 Cancer Cell 上發(fā)表了題為：A first-in-class EGFR-directed KRAS G12V selective inhibitor 的研究論文。

該研究開發(fā)了一款首創(chuàng)（first-in-class）的 EGFR 導(dǎo)向的 siRNA 藥物，可選擇性靶向抑制腫瘤中的常見 KRAS 基因突變類型——KRAS^G12V。

A first-in-class EGFR-directedKRAS G12V selective inhibitor

盡管 KRAS^G12V 是癌癥中第二常見的 KRAS 基因突變類型，但目前還沒(méi)有直接靶向 KRAS^G12V 的抑制劑獲批上市。

自 2018 年以來(lái)，美國(guó) FDA 已陸續(xù)批準(zhǔn)了 7 款基于 RNA 干擾（RNAi）的 siRNA 藥物上市，用于罕見病及高膽固醇血癥等疾病的治療，然而，目前尚無(wú)用于癌癥治療的 RNAi 藥物獲批上市，其用于癌癥治療面臨著諸多障礙——包括缺乏對(duì)癌組織的特異性靶向、寡核苷酸易被核酸酶降解，以及在血液循環(huán)中被快速清除等。近年來(lái)，將靶向配體與化學(xué)修飾的 siRNA 偶聯(lián)起來(lái)的方法，在克服上述障礙方面展現(xiàn)出了顯著的前景。

考慮到表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）在多種癌癥類型中高表達(dá)，研究團(tuán)隊(duì)將 EGFR 結(jié)合肽（GE11C）與特異性靶向 KRAS^G12V 的 siRNA 偶聯(lián)起來(lái)，從而構(gòu)建了 EGFR 導(dǎo)向的、高度特異性的 RNAi 分子——EFTX-G12V，它能夠特異性靶向癌細(xì)胞并抑制 KRAS^G12V 的表達(dá)，在治療活性方面優(yōu)于泛 KRAS siRNA，具有更強(qiáng)的癌癥抑制效果（這表明非突變型 KRAS 基因可能具有抗腫瘤作用）。利用靶向 RNAi 遞送平臺(tái)，研究團(tuán)隊(duì)在多種癌癥模型中實(shí)現(xiàn)了對(duì) KRAS^G12V 的有效沉默，并取得了顯著的抗腫瘤活性。

研究團(tuán)隊(duì)在多種癌癥模型中實(shí)現(xiàn)了對(duì) KRASG12V 的有效沉默