近日，來自牛津大學肯尼迪研究所（Kennedy Institute）研究人員揭示了雙特異性T細胞銜接器（TcEs，一類癌癥免疫治療藥物）的關鍵設計參數(shù)。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于充分釋放TCEs的治療潛力，并徹底革新癌癥患者的治療方案。相關成果發(fā)表于《美國科學院院刊》上。
TCEs還有許多問題需要解答
TCEs是一種人工合成的雙特異性抗體或蛋白質分子，能夠同時識別并結合癌細胞表面的特定抗原（如HER2）以及T細胞表面的受體（如CD3）。通過這種雙重結合，TCEs將T細胞“引導”至癌細胞附近，形成緊密的細胞間接觸，形成細胞毒性免疫突觸（IS），從而觸發(fā)T細胞對癌細胞的殺傷作用。
TCEs已經癌癥治療中展現(xiàn)出巨大的潛力。目前，已有多種TCEs藥物獲批用于治療某些類型的白血病和淋巴瘤等血液系統(tǒng)惡性腫瘤。盡管TCEs在癌癥治療中顯示出潛力，但其作用機制仍存在許多未解問題。研究人員想要在此基礎上，更深入一步了解哪些參數(shù)會進一步影響TCE的效力。
一些此前的研究發(fā)現(xiàn)，當TCEs靶向癌細胞膜上的近端表位時，能夠產生最高的治療效力。這種靶向方式伴隨著CD45分子的排除，CD45是一種在T細胞信號傳導中起抑制作用的分子，其排除可能有助于增強T細胞的活性。
與全長基于IgG2的TCEs相比，較小格式的TcEs在靶向遠端表位時更為有效。然而，在嘗試接近膜近端表位時，較小格式的TcEs面臨空間位阻，這表明TcEs的性能需要最佳的緊密接觸來發(fā)揮最大效力。
研究人員對這一現(xiàn)象產生了這些疑問，例如在TCE介導的免疫突觸（IS）中，經典的IS組織結構在多大程度上得以維持？TCE的設計如何影響IS形成的動力學、TCR信號強度以及緊密膜間相互作用的形成？
此外，不同的TCE格式如何與共刺激受體協(xié)同作用，并在空間上排列它們，以及除了緊密接觸和聚集之外，是否還有其他參數(shù)控制TcE的性能，這些問題仍需要進一步研究。
不同參數(shù)的TCEs
在此次研究中，研究人員與勃林格殷格翰合作，設計了一系列具有不同參數(shù)的TcEs，以探究影響TCEs效力的因素。
研究人員共設計了四種結構不同的TCEs，這些TCEs在識別癌癥靶點（HER2）和T細胞受體的結合位點間距上存在差異。通過小角度X射線散射技術，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些TcEs可分為兩組：一組在T細胞和癌細胞之間形成緊密的約13納米接觸（A型和B型），另一組則形成較大的約18納米間隙（C型和D型）。研究團隊還對一種靈活性較高的T細胞銜接器進行了建模。
研究結果表明，形成緊密接觸的TCEs（A型和B型）能夠更好地招募并激活CD2-CD58共刺激受體通路，該通路為增強T細胞殺傷能力提供了重要信號。相比之下，形成遠距離接觸的TCEs（C型和D型）在激活這一共刺激通路方面的效果較差。
研究團隊還發(fā)現(xiàn)，TCE-抗原復合物的靈活性是影響效力的關鍵因素，靈活性較低的TCEs表現(xiàn)出更好的性能。
上述發(fā)現(xiàn)表明，T細胞與癌細胞之間的短距離，以及TCE-抗原復合物較低的靈活性是TCE設計的關鍵參數(shù)。
研究人員表示，這些發(fā)現(xiàn)為設計具有更高效力和療效的下一代TCEs提供了重要的新見解。這些知識不僅有助于理解現(xiàn)有的臨床獲批TCE療法，還為優(yōu)化TCEs性能提供了設計原則。
參考來源：
Alexander Leithner et al, Solution structure and synaptic analyses reveal determinants of bispecific T cell engager potency, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2425781122
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