細(xì)胞凋亡對(duì)所有后生動(dòng)物來說都是必不可少的。BCL-2 家族蛋白 BAX 調(diào)節(jié)線粒體通透性。在正常細(xì)胞中，BAX 主要以單體形式存在于細(xì)胞質(zhì)中。其 C 端螺旋 α9 占據(jù)由螺旋α3-α5 形成的疏水凹槽。在細(xì)胞凋亡過程中，BAX 會(huì)被諸如截短型 BID（tBID）之類的僅含 BH3 結(jié)構(gòu)域的蛋白激活，并轉(zhuǎn)移到線粒體外膜（MOM）。BAX 與膜結(jié)合后會(huì)進(jìn)一步經(jīng)歷激活步驟，包括 α1 螺旋的解離、閂鎖（α6-α8）與核心區(qū)域（α2-α5）的分離以及核心區(qū)域的二聚化。由此產(chǎn)生的活化 BAX 低聚物使線粒體外膜通透性增加，從而釋放出促凋亡因子，例如細(xì)胞色素 c（Cyt c）。
與所有其他形成孔道的蛋白質(zhì)不同，活化的 BAX 寡聚體呈現(xiàn)出大小各異且形狀不規(guī)則的形態(tài)，表現(xiàn)為弧形、線狀和環(huán)狀，每一種形態(tài)都有能力使線粒體外膜通透化。迄今為止，尚未有關(guān)于 BAX 寡聚體的原子結(jié)構(gòu)的報(bào)道。尚不清楚形成一定大小的孔道需要多少個(gè) BAX 分子。BAX 寡聚體在大小和形狀上具有非凡的靈活性，其分子基礎(chǔ)仍不清楚。
2025 年 6 月 26 日，清華大學(xué)/西湖大學(xué)施一公院士團(tuán)隊(duì)（清華大學(xué)張穎、田露、西湖實(shí)驗(yàn)室黃高興宇、西湖大學(xué)葛霄飛為論文共同第一作者；黃高興宇為論文共同通訊作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：Structural basis of BAX pore formation 的研究論文。
該研究揭示了 BAX 各種寡聚體的組裝原理，為 BAX 介導(dǎo)的線粒體外膜通透性提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
為了弄清楚 BAX 介導(dǎo)的線粒體外膜通透性轉(zhuǎn)換機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)嘗試確定活化 BAX 寡聚體的結(jié)構(gòu)。為便于結(jié)構(gòu)研究，研究團(tuán)隊(duì)純化了重組人 BAX 蛋白，并通過基于脂質(zhì)體的細(xì)胞色素 c 釋放實(shí)驗(yàn)確認(rèn)了其膜通透活性。
為了獲得活化的 BAX 寡聚體，研究團(tuán)隊(duì)在人胚腎 293F 細(xì)胞中過表達(dá) BAX 蛋白。活化的 BAX 寡聚體經(jīng)去污劑提取并純化，用于單顆粒冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）分析。
在細(xì)胞凋亡過程中，細(xì)胞質(zhì)中的 BAX 蛋白單體被轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體，使線粒體外膜通透性增加。在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)確定了 BAX 二聚體的二聚體是其各種寡聚形式（弧形、線形和環(huán)形）的基本重復(fù)結(jié)構(gòu)單元。
分辨率為 3.2 埃的冷凍電鏡下 BAX 重復(fù)單元的結(jié)構(gòu)揭示了二聚體內(nèi)部及二聚體之間的相互作用。通過突出的 α9 對(duì)將重復(fù)單元端到端堆疊，形成了線形、弧形、多邊形和環(huán)形。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)分別由 16、20、24 和 28 個(gè) BAX 單體組成的四邊形、五邊形、六邊形和七邊形進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。BAX 亞基間界面的錯(cuò)義突變會(huì)損害孔道形成，并削弱其促凋亡功能。
活化 BAX 寡聚體的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)
這些研究結(jié)果闡明了活化的 BAX 寡聚體是如何使線粒體外膜（MOM）通透化（或者更準(zhǔn)確地說，是如何使其破裂的），還解釋了 BAX 寡聚體的多種不同形態(tài)（弧形、線形和環(huán)形）是如何由相同的重復(fù)單元組裝而成的。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv4314
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