作為專門的抗原呈遞細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞（DC）啟動并維持的腫瘤免疫循環(huán)，對于有效的內(nèi)源性和治療性調(diào)動的抗腫瘤 T 細(xì)胞反應(yīng)是不可或缺的，這需要攜帶抗原的樹突狀細(xì)胞持續(xù)從腫瘤微環(huán)境（TME）遷移至腫瘤引流淋巴結(jié)（tdLN），以激活腫瘤特異性 T 細(xì)胞應(yīng)答，從而啟動并維持抗腫瘤免疫循環(huán)。
然而，從 TME 到 tdLN的這段漫長旅程，也可能被腫瘤可加以利用，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫逃逸。
2025 年 6 月 25 日，西湖大學(xué)周挺團(tuán)隊（博士生湯海潮和韋宗仿為共同第一作者）在Nature期刊發(fā)表了題為：Rescuing dendritic cell interstitial motility sustains antitumour immunity的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤進(jìn)展過程中，腫瘤引流淋巴結(jié)（tdLN）中遷移型常規(guī)樹突狀細(xì)胞（mig-cDC）的數(shù)量逐漸下降。這種下降損害了腫瘤特異性 T 細(xì)胞的初始激活以及隨后向腫瘤微環(huán)境（TME）輸送 T 細(xì)胞，從而導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。
通過體內(nèi)全基因組 CRISPR 篩選，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)PDE5及其底物cGMP（環(huán)磷酸鳥苷）是樹突狀細(xì)胞遷移的關(guān)鍵調(diào)控因子。晚期腫瘤破壞了樹突狀細(xì)胞中的 cGMP 合成，從而降低了其遷移能力，而抑制 PDE5 則能夠恢復(fù) cGMP 水平，從而恢復(fù)樹突狀細(xì)胞的遷移能力。PDE5 抑制劑西地那非，能夠恢復(fù) mig-cDC 向 tdLN 的遷移，并維持了抗腫瘤免疫。
總的來說，這些發(fā)現(xiàn)將樹突狀細(xì)胞（DC）的間隙遷移能力與抗腫瘤免疫聯(lián)系起來，首次揭示了在紊亂的腫瘤微環(huán)境（TME）中這種遷移能力受損會促進(jìn)腫瘤免疫逃逸，而增強(qiáng)這種遷移能力則為以樹突狀細(xì)胞為中心的免疫療法提供了有前景的方向。
一旦在組織中定植，樹突狀細(xì)胞（DC）就會隨機(jī)地在其周圍環(huán)境中移動，并作為移動的免疫哨兵搜尋抗原。在感知到危險信號或炎癥刺激后，樹突狀細(xì)胞會成熟并上調(diào) CCR7 的表達(dá)。其中一小部分，包括 1 型和 2 型常規(guī)樹突狀細(xì)胞（cDC1 和 cDC2），對淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞上的 CCL21 作出反應(yīng)，并通過淋巴管遷移到腫瘤引流淋巴結(jié)（tdLN），在那里它們被稱為遷移型常規(guī)樹突狀細(xì)胞（mig-cDC），它們與淋巴結(jié)駐留的 cDC 協(xié)同作用，啟動強(qiáng)大的腫瘤特異性 T 細(xì)胞活化。
從腫瘤微環(huán)境（TME）到腫瘤引流淋巴結(jié)（tdLN）的這段漫長旅程，雖然為?mig-cDC?提供了進(jìn)一步成熟的時機(jī)和細(xì)胞事件，但也代表了腫瘤可加以利用以實(shí)現(xiàn)免疫逃逸的一個潛在弱點(diǎn)。
作為一類可快速遷移的白細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞（DC）如何將環(huán)境信號轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)事件并迅速調(diào)整其遷移模式，目前尚不清楚。在三維（3D）組織中，樹突狀細(xì)胞采用一種類似阿米巴變形蟲的遷移模式，這種模式對整合素介導(dǎo)的粘著斑需求極小，從而能夠使其迅速變形并穿過組織。這一過程由肌動蛋白-肌球蛋白復(fù)合體和小GTPase 共同驅(qū)動，它們通過與細(xì)胞外基質(zhì)的摩擦耦合產(chǎn)生向前的推進(jìn)力。肌動蛋白池和肌球蛋白-II 活性不對稱地協(xié)調(diào)至細(xì)胞前端或后端，決定了樹突狀細(xì)胞是處于靜態(tài)的抗原搜尋/處理階段，還是處于移動的運(yùn)動階段。
隨著樹突狀細(xì)胞在組織中移動，其運(yùn)動性會動態(tài)地適應(yīng)來自環(huán)境的生化信號（例如一氧化氮、細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子）以及物理信號（例如基質(zhì)硬度和限制）。然而，在混亂的腫瘤微環(huán)境（TME）中，這些信號常常會受到干擾。腫瘤微環(huán)境（TME）誘導(dǎo)的變化如何影響樹突狀細(xì)胞的間隙遷移能力（interstitial motility）以及其對抗腫瘤免疫的影響，目前仍不清楚。
在這項最新研究中，研究團(tuán)隊聚焦于遷移型常規(guī)樹突狀細(xì)胞（mig-cDC）以及它們在腫瘤進(jìn)展過程中從腫瘤微環(huán)境（TME）到腫瘤引流淋巴結(jié)（tdLN）啟動免疫循環(huán)的能力上。研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，隨著腫瘤的發(fā)展，mig-cDC在tdLN中的數(shù)量逐漸下降。
為了弄清楚這種下降的原因，研究團(tuán)隊開發(fā)了一種在體內(nèi)對樹突狀細(xì)胞進(jìn)行的全基因組 CRISPR 篩選，將這種下降與樹突狀細(xì)胞的間隙遷移能力（interstitial motility）減弱聯(lián)系起來。具體來說，篩選結(jié)果顯示，磷酸二酯酶家族成員?PDE5?是最顯著的調(diào)控因子，敲除PDE5 能夠顯著增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞遷移進(jìn)入引流淋巴結(jié)，PDE5 發(fā)揮著降解細(xì)胞內(nèi)cGMP 的功能，而cGMP 調(diào)控樹突狀細(xì)胞的遷移能力。研究團(tuán)隊進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在腫瘤進(jìn)展過程中，樹突狀細(xì)胞中 PDE5 表達(dá)水平并無顯著變化，而是可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC，負(fù)責(zé)合成 cGMP）在晚期腫瘤中顯著下調(diào)，從而導(dǎo)致樹突狀細(xì)胞內(nèi)cGMP 水平下降，使其間隙遷移能力受損，進(jìn)而限制了其向腫瘤引流淋巴結(jié)（tdLN）的遷移。
NOS2-NO-sGC-PDE5 信號軸通過維持 cGMP 水平，決定樹突狀細(xì)胞遷移能力研究團(tuán)隊進(jìn)一步證實(shí)，使用藥物西地那非（Sildenafil）來抑制 PDE5，可提高細(xì)胞內(nèi) cGMP 水平，從而恢復(fù)樹突狀細(xì)胞的遷移能力，進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤 T 細(xì)胞反應(yīng)。此外，西地那非與抗 PD-1 單抗聯(lián)用，能夠進(jìn)一步發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。研究團(tuán)隊通過樹突狀細(xì)胞條件性敲除或敲入PDE5 的小鼠模型進(jìn)一步證實(shí)，西地那非的抗腫瘤作用依賴于其在樹突狀細(xì)胞中的作用，而非直接作用于腫瘤細(xì)胞或其他免疫細(xì)胞。
西地那非抑制結(jié)直腸癌小鼠模型的腫瘤生長并提高生存率
西地那非與抗PD-1聯(lián)用，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤效果
這些發(fā)現(xiàn)突顯了遷移型常規(guī)樹突狀細(xì)胞（mig-cDC）及其間隙遷移能力在維持有效抗腫瘤免疫中的關(guān)鍵作用。
更重要的是，西地那非（俗稱“偉哥”）作為一種?PDE5 抑制劑，可抑制?cGMP 降解，擴(kuò)張心血管，被廣泛應(yīng)用于治療勃起功能障礙及部分心血管疾病（例如肺動脈高壓），而在臨床上曾觀察到西地那非具有抗腫瘤效應(yīng)，但被認(rèn)為是通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡來發(fā)揮作用的，而這項最新研究為西地那非的抗腫瘤效應(yīng)提供了免疫學(xué)機(jī)制方面的解釋。
總的來說，這些發(fā)現(xiàn)將樹突狀細(xì)胞（DC）的間隙遷移能力與抗腫瘤免疫聯(lián)系起來，首次揭示了在紊亂的腫瘤微環(huán)境（TME）中這種遷移能力受損會促進(jìn)腫瘤免疫逃逸，而增強(qiáng)這種遷移能力則為以樹突狀細(xì)胞為中心的免疫療法提供了有前景的方向。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09202-9
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