靶點很熱，道路阻長

       過去25年，自免疾病治療領域經(jīng)歷了從廣譜抗炎到靶向精準調(diào)控的深刻變革。以TNF抑制劑為代表的細胞因子信號調(diào)節(jié)藥物，奠定了免疫治療創(chuàng)新的基石。近年來，隨著白細胞介素（IL）家族抑制劑、JAK/TYK2激酶抑制劑及新靶點的崛起，行業(yè)更是加速向前。

       根據(jù)發(fā)布在Nature上的“Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases”文章統(tǒng)計，自2020年以來，已有4種FIC的自免藥物獲批上市，其中3款為IL-13、IL-31Rα和IL-36R抑制劑，以及治療銀屑病的首個選擇性TYK2抑制劑deucravacitinib。

       皮膚病領域進展不斷的同時，首個TSLP靶向藥物tezepelumab獲批用于治療嚴重哮喘，度普利尤單抗也成功突圍慢性阻塞性肺病（COPD）。

       在研管線方面，最顯著的進展發(fā)生在靶向TNF-α以外的TNF超家族成員的藥物中。2020年，還只有CD40/CD40等少數(shù)幾個新靶點有III期臨床，到了2024年，靶向OX40、TL1A等靶點的藥物均推進到III期臨床階段。

       只是，隨著成熟靶點逐步突破，給新靶點的突圍設定了更高的標準，包括OX40在內(nèi)幾款大熱的自免新靶點，也并未帶來超預期的結(jié)果。

       3月8日，安進和協(xié)和麒麟共同宣布抗OX40單抗Rocatinlimab，治療特應性皮炎（AD）的兩項III期研究達到主要終點，有望成為全球獲批上市的首個OX40單抗。

       只不過，與去年9月公開的首個III期臨床（HORIZON）結(jié)果相似，最新的臨床結(jié)果中，療效也未能撼動IL-4R及IL-13單抗的領先地位。

       以HORIZON結(jié)果為例，Rocatinlimab和安慰劑組的EASI-75（濕疹面積和嚴重程度指數(shù)評分）響應率分別為32.8%和13.7%，Rocatinlimab和安慰劑組的vIGA-AD 0/1（經(jīng)驗證的研究者總體評估0為清除、1為幾乎清除）的響應率為19.3%和6.6%。

       在市場看來，這樣的數(shù)據(jù)不及預期。Rocatinlimab的vIGA-AD 0/1響應率不僅明顯低于其在2021年公布的2期臨床數(shù)據(jù)（30.8%），也低于賽諾菲同類抗體 Amlitelimab二期臨床的數(shù)據(jù)（37%~44.4%）。

       臨床II期到III期數(shù)據(jù)有所下滑是常見現(xiàn)象，但它仍要面對療效不及度普利尤單抗的問題。作為非頭對頭對比，度普利尤單抗的三期臨床大概響應率是36%-38%，EASI-75緩解率達到50%左右。

       盡管近年來中至重度特應性皮炎的生物制劑療法進展頗多，但目前看，包括OX40L、IL-22R、IL-31R、TSLP和IL-22等靶點的新藥暫未顯示出更佳療效。

       被再生元寄予厚望的IL-33單抗Itepekimab也于5月底帶來了一個壞消息：兩項COPD三期研究中，一項成功一項失敗。

       此前，賽諾菲和再生元希望將Itepekimab打造成度普利尤的繼任者，因為前者更能惠及更廣泛的COPD患者群體（非2型炎癥患者，約占重度COPD患者的60-70%），曾預測前者的銷售額將達35億美元。

       然而，最新的臨床結(jié)果，卻讓Itepekimab的前景變得撲朔迷離。Truist Securities分析師甚至直言，如果不進行進一步的測試，Itepekimab不太可能獲得批準。

       這些挫折背后，既可能是機制復雜性被低估，或許是因為疾病異質(zhì)性，也可能二者兼而有之。唯一確定的是，靶點很熱，但道路阻長。

       迭代創(chuàng)新

       明星靶點的光環(huán)，正被殘酷的現(xiàn)實稀釋。

       尤其是，當“追新”成本飆升，藥企開始挖掘迭代創(chuàng)新的機會與價值。

       新一代自免大分子產(chǎn)品雖然誕生不少商業(yè)神話，但是這個領域仍存在著大量未被滿足的臨床需求。

       仍以AD為例，度普利尤單抗的吸金力度之大，讓后來者們蠢蠢欲動。一來，這一市場患者規(guī)模龐大；二來，由于致病機制尚未完全清晰，因此無法治愈，患者需要長期用藥。

       最重要的是，現(xiàn)有藥物普遍都有較大的副作用，或是依從性不高，如度普利尤單抗需要每兩周給藥一次，許多AD患者會經(jīng)歷“針頭疲勞”，尤其是兒科患者經(jīng)常害怕針頭。這使得，市場對特應性皮炎的治療存在極大的臨床未滿足需求。

       強生的一則調(diào)研數(shù)據(jù)顯示：約有50-70%適用于最新療法的銀屑病/IBD患者并沒有在使用那些最新生物制劑，其中約30%的調(diào)查樣本給出的理由是注射給藥方式問題。另外，約75%正在使用注射類藥物的愿意切換到口服藥物，當然，前提是安全性和療效類似。

       目前看，迭代創(chuàng)新正沿三條路徑突進。

       首先是延長半衰期，這是決定生物制劑給藥周期的核心。LS和YTE突變是半衰期延長方面最常見的技術平臺，其中YTE技術已經(jīng)在多個自免項目中得到驗證，半衰期均可以達到60天以上。

       以Apogee為例，其利用YTE突變優(yōu)化抗體結(jié)構(gòu)，使藥物半衰期和給藥周期大幅度延長，提高患者的用藥依從性。其核心管線主打的都是半衰期延長，且圍繞自免領域的熱門靶點做了多重布局，進展最快的APG777，意在挑戰(zhàn)甚至超越度普利尤單抗，此前公司一期臨床數(shù)據(jù)顯示APG777的人類半衰期約為77天，這能夠支持其每年給藥的潛力。

       另外，GSK的下一代IL-5抗體Depemokimab已經(jīng)提交上市申請，作為超長效生物制劑，其給藥周期則達到了6個月。根據(jù)EvaluatePharma預測，其2023年銷售額將突破10億美元。

       其次，給藥方式也影響著藥物的依從性，從靜脈注射迭代到皮下注射，迭代到注射筆，目前口服藥物則成為新的趨勢。3月10日，強生和Protagonist公布了IL-23R口服環(huán)肽抑制劑JNJ-2113，治療潰瘍性結(jié)腸炎2b期臨床數(shù)據(jù)，研究達到臨床緩解主要終點，有望改變潰瘍性結(jié)腸炎的治療格局。

       艾伯維則在烏帕替尼緩釋片基礎上，新推出了口服液劑型。由于緩釋片需要整片吞咽，這對于吞咽困難的兒科患者來說挑戰(zhàn)很大，而口服液劑型的更新，無疑給這部分有用藥需求的患者，帶來了依從性的提升。這或許也會成為其新的賣點。

       最后則是多靶點協(xié)同破局，如同時靶向IL-17和TNF，或開發(fā)雙激酶抑制劑（JAK1, 2 or 3 with TYK2, SYK or TEC）進一步擴大治療選擇。輝瑞甚至在自免領域已經(jīng)卷到了三抗，其開發(fā)的IL4/IL-13/IL-33三抗藥物PF-07264660，已經(jīng)啟動了特應性皮炎的二期臨床。

       而自去年以來，在自免領域按下加速鍵的TCE，也早已從雙抗卷到了三抗。

       大藥企越來越務實

       事實上，這種迭代浪潮不僅席卷自免領域，腫瘤、CNS同步正在進行；也不只是大分子，小分子領域這種迭代創(chuàng)新，也在如火如荼地展開。

       本質(zhì)上，這是因為大藥企在變得越來越務實，隨著規(guī)模越來越大，迫使它們過度聚焦于臨床后期項目，然后由于預算平衡壓力，過早終止早期項目或降低其優(yōu)先級。這種戰(zhàn)略選擇也體現(xiàn)在它們的BD偏好中，進而影響著整個行業(yè)的風向。

       以諾華為例，去年10月，其新型慢性粒細胞白血病治療藥物Scemblix獲得FDA批準上市。此前，在III期臨床試驗中，其表示Scemblix數(shù)據(jù)優(yōu)于其第一代重磅藥物伊馬替尼，而且也優(yōu)于諾華、BMS和輝瑞的第二代藥物。

       諾華在慢性粒細胞白血病領域已有數(shù)十年的積淀，明星產(chǎn)品有第一代酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼和第二代藥物厄洛替尼。

       諾華腫瘤學全球主管Jeff Legos在接受采訪時曾表示：許多慢性粒細胞白血病患者仍沒有完全從TKI抑制劑中獲益，這種疾病尚有很多未被滿足的臨床需求。

       在他看來，盡管從伊馬替尼到厄洛替尼時代都有創(chuàng)新，但不幸的是，大約50%的患者未能達到他們的主要分子反應治療目標。由于安全性和耐受性方面的問題，大約25%的患者實際上在第一年就更換了TKI。

       因此，在明確的臨床需求下，大藥企都變得比較實際，比較注重“當下”。在專利懸崖危機面前，大藥企普遍缺藥，但是在未來幾年里能補上缺口的產(chǎn)品，往往并非FIC，而是在經(jīng)過驗證的一些致病機制、通路和靶點的基礎上，迭代而來的下一代產(chǎn)品。

       事實上，從近兩年以ASCO為代表的國際頂尖大會的情況也能看出來，并未出現(xiàn)太多驚艷全場的新研究或新數(shù)據(jù)。

       無論自免還是腫瘤，大藥企更偏向改進經(jīng)過驗證的靶點、通路，通過下一代療法來尋求突破。

       某種程度上，這也是現(xiàn)實的桎梏。此前，免疫治療和ADC等“革命性”藥物，把腫瘤治療水平抬到了一個新高度，而在當前制藥工業(yè)基礎研究的水平之上，很難有新的顛覆性療法能夠突破天花板。

       那些現(xiàn)存的、被寄予厚望的新技術們，或多或少又因為各種現(xiàn)實的原因，還沒迎來自己的高光時刻。

       當然，平靜的水面下也藏有暗涌，孕育著變局。尋找新靶點這條路風險更高，回報更大，總有人愿意去做從零到一的事情。