追溯
什么樣protac自免管線是合格的管線，換句話說，什么樣的管線我們應(yīng)該終止，從大的層面來講，一個(gè)是安全性，一個(gè)是降解能力。從分子本身來講，好的活性，好的口服利用度，好的PK，好的特異性。
什么樣水平的降解能力，才算合格。Kymera作為頭部致力于治療免疫疾病的新型口服小分子降解劑藥物的公司，給了一個(gè)答案，我們先看Kymera的STAT6 PROTAC管線KT-621，如果說早期管線還屬于摸索階段，那么如今KT-621，就是Kymera在成立十年之期時(shí)，全部的智慧積累。當(dāng)然答案是否正確，尚且先不論。
首先要有強(qiáng)效的降解能力，在1.5mg以上全血所有劑量對(duì)STAT6有大于90%的降解。這就夠嗎？可能還不夠。后面我們給出理由。
再次，優(yōu)于對(duì)標(biāo)藥物的強(qiáng)度，KT-621降低TARC和Eotaxin的能力更強(qiáng)。
第三，極好的耐受能力。
KT-474是否是這樣一款分子，顯然不是，所以有了第二代IRAK4 protac KT-485.
2025 年 6 月 25 日， Kymera宣布更新與賽諾菲的 IRAK4 合作伙伴關(guān)系。
賽諾菲已通知 Kymera Therapeutics，其由 Kymera 發(fā)現(xiàn)并通過臨床前研究表征的、口服、高效且選擇性靶向 IRAK4 的候選藥物 KT-485（代號(hào) SAR447971），已被選定進(jìn)入臨床研究?；诖罅恐С制鋸?qiáng)大開發(fā)潛力的臨床前數(shù)據(jù)，KT-485 正在該公司與賽諾菲現(xiàn)有 IRAK4 合作框架下被優(yōu)先推進(jìn)，預(yù)計(jì)將于明年啟動(dòng)一期臨床試驗(yàn)。鑒于 KT-485 的開發(fā)計(jì)劃，賽諾菲將不會(huì)推進(jìn)先前的候選藥物 KT-474。
根據(jù)該協(xié)議，Kymera 已在 2025 年第二季度達(dá)成一項(xiàng) 2000 萬(wàn)美元的里程碑付款。Kymera 有資格獲得與 KT-485 相關(guān)的最高達(dá) 9.75 億美元的潛在臨床、監(jiān)管和商業(yè)化里程碑付款，其中包括在一期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)時(shí)可獲得的另一項(xiàng)里程碑付款。
Kymera Therapeutics 創(chuàng)始人、總裁兼首席執(zhí)行官 Nello Mainolfi 博士評(píng)論稱："賽諾菲決定推進(jìn) KT-485 進(jìn)入臨床研究，并將所有合作資源轉(zhuǎn)向這一下一代 IRAK4 降解劑，反映出該分子在臨床前階段展現(xiàn)出的卓越特性，也體現(xiàn)了雙方致力于革新免疫學(xué)治療模式的共同承諾。兩家公司都堅(jiān)信靶向 IRAK4 通路的降解劑相較于傳統(tǒng)小分子抑制劑在功能上具有差異化優(yōu)勢(shì)，并致力于為免疫疾病患者帶來最優(yōu)質(zhì)的口服藥物。"
"在臨床前研究中，KT-485 相比 KT-474 展現(xiàn)出更優(yōu)的目標(biāo)產(chǎn)品特征。憑借更高的效力、更強(qiáng)的選擇性以及整體更優(yōu)的藥物特性，KT-485 處于最有利的位置，以最 大程度釋放 IRAK4 降解靶向治療的潛力。"
可能在Kymera心里，KT-474依然是一個(gè)優(yōu)異的分子，所以幾乎從第一代IRAK4降解劑KT-474學(xué)到全是優(yōu)點(diǎn)。一定程度上，IRAK4 PROTAC已經(jīng)被POC（概念驗(yàn)證），所以賽諾菲才這么義無反顧。KT-474表現(xiàn)了優(yōu)異的降解活性，每日單次和多次給藥，在PBMCs中，IRAK4降解穩(wěn)定（>95%）且持續(xù)。人體數(shù)據(jù)無論是降解能力，還是安全性，Kymera都覺得可接受，但作為一款自免類藥物，賽諾菲要的是絕 對(duì)安全，KT-474致命的可能還是安全性問題，QTc延長(zhǎng)，QTc延長(zhǎng)是潛在的危險(xiǎn)信號(hào)，提示心臟復(fù)極異常，若不及時(shí)干預(yù)，可能導(dǎo)致致命性心律失常甚至猝死。在藥物研發(fā)、處方使用、以及臨床試驗(yàn)中，QTc 延長(zhǎng)都是重點(diǎn)監(jiān)控的安全指標(biāo)之一。雖然Kymera一再?gòu)?qiáng)調(diào)是適度的、非不良的、非劑量依賴性的QTc延長(zhǎng)，能夠自行緩解，但依然不可接受，自免疾病要上非常多的人，如果一旦三期有什么不測(cè)，損失不可估量。
同時(shí)，我們回到開始問的那個(gè)問題"首先要有強(qiáng)效的降解能力，在1.5mg以上全血所有劑量對(duì)STAT6有大于90%的降解。這就夠嗎？可能還不夠。后面我們給出理由。"我想顯然不夠，如果是一款治療皮膚自免疾病的藥物，最重要的還是要看在皮膚中IRAK4降解的水平。從下圖可知，其實(shí)KT-474在皮膚中具有很差的降解能力。即便是高劑量都很難說達(dá)到90%以上的降解，更何況KT-474臨床給藥劑量是75mg QD。無論從哪個(gè)角度，KT-474都很難是一款完美的IRAK4 PROTAC。
但即便如此，我們也從其臨床中看到了可觀的療效。無論是AD（特應(yīng)性皮炎），還是HS（Hidradenitis Suppurativa，化膿性汗腺炎）。
所以，賽諾菲看重IRAK4這個(gè)靶點(diǎn)，也在情理之中了。
那么KT-485是一個(gè)怎么樣的分子呢？相比于KT-474具有更好的選擇性，更強(qiáng)的降解能力，沒有QTc延長(zhǎng)。所以，Kymera雖然嘴硬，還是在這張圖中承認(rèn)了KT-474的缺點(diǎn)。
最后說回IRAK4的機(jī)制，你就會(huì)感嘆這個(gè)靶點(diǎn)，只可能是適應(yīng)癥選擇的問題，而不會(huì)不成藥。
下圖可以看到顯著的降低細(xì)胞因子釋放的效果。
同時(shí)，IL-1相關(guān)的抗體或者融合蛋白已經(jīng)成藥，2025年6月5日，三生國(guó)健宣布其自主創(chuàng)新研發(fā)的重組抗IL-1β人源化單克隆抗體注射液SSGJ-613急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥已向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局遞交上市申請(qǐng)并獲受理。
利納西普（（Arcalyst，Rilonacept））作為一款皮下注射用重組二聚體融合蛋白，最初由再生元開發(fā)，Kiniksa公司于2017年從再生元獲得利那西普的權(quán)利。2022年華東醫(yī)藥獲得其在亞太地區(qū)的權(quán)利。
利納西普由細(xì)胞膜上IL-1受體1（IL-1R1）胞外部分，和IL-1受體輔助蛋白（IL-1RAcP），及IgG1的Fc結(jié)合域組成?？勺钄喟准?xì)胞介素-1α（IL-1α）和白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）的信號(hào)傳導(dǎo)。
2020年12月被FDA批準(zhǔn)用于IL-1受體拮抗劑缺乏癥（DIRA）患者的維持緩解治療，2021年3月被FDA批準(zhǔn)用于治療12歲以上復(fù)發(fā)性心包炎和減輕心包炎的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。2022年、2023年銷售額分別達(dá)到1.23億美元和2.33億美元。
有什么理由，IRAK4靶點(diǎn)不成呢？！
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