死磕IL-2的先驅(qū)Nektar Therapeutics難得的等來了第一個(gè)臨床成功消息。
近日，Nektar公布了自免偏向性IL-2 “NKTR-358”在治療中至重度特應(yīng)性皮炎Ⅱb期臨床REZOLVE-AD頂線數(shù)據(jù)，試驗(yàn)主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)都達(dá)到了，宣告成功。受此消息鼓舞，Nektar股價(jià)大漲156%。
Nektar是IL-2領(lǐng)域最為領(lǐng)先的玩家，也是偏向型IL-2的領(lǐng)導(dǎo)人，但在2022年，因在腫瘤偏向型IL-2（NKTR-214）道路的大潰敗而元?dú)獯髠?，最終不得不通過大裁員，賣工廠等措施來給公司續(xù)命。
鑒于IL-2的雙面性，Nektar選擇反其道行之，利用IL-2的另一面—選擇性激活Treg，將其變成抗炎藥，為此便開發(fā)了自免偏向性IL-2 “NKTR-358”。
IL-2的雙面性：IL-2主要通過與IL-2受體結(jié)合傳導(dǎo)胞內(nèi)信號(hào)，其受體由IL-2Rα、IL-2Rβ，IL-2Rγ三個(gè)受體亞基組成，每個(gè)受體亞基間的不同組合，會(huì)形成具有不同親和力的聚體受體，最終使得IL-2表現(xiàn)出雙重活性。在高劑量環(huán)境下，IL-2可結(jié)合IL-2Rαβγ三聚體受體，選擇性激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞--Tregs，抑制免疫；而在低劑量時(shí)，則結(jié)合IL-2Rβγ二聚體受體，選擇性激活效應(yīng)T細(xì)胞--Teff，促進(jìn)免疫。
不過，作為這一技術(shù)的先鋒，臨床進(jìn)展同樣不順利。2023年2月，Nektar的NKTR-358（Rezpegaldesleukin）治療中度至重度活動(dòng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的Ⅱ期臨床宣告失敗，未能達(dá)到試驗(yàn)的主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)，之后，這一適應(yīng)癥也被Nektar放棄開發(fā)了，并導(dǎo)致其合作方禮來在兩個(gè)月后（2023年4月）宣布終止合作。緊接著在同月，Nektar便進(jìn)行了二次重組，包括解雇了位于San Francisco研發(fā)中心60%的員工，公司的管理層進(jìn)行了大幅變動(dòng)。同時(shí)，NKTR-358的另外兩個(gè)適應(yīng)癥—特應(yīng)性皮炎和斑禿的臨床試驗(yàn)仍在推進(jìn)，2023年9月，Nektar還公布了NKTR-358治療特異性皮炎Ⅰb期臨床數(shù)據(jù)，也是基于該試驗(yàn)中獲得的NKTR-358高劑量組數(shù)據(jù)，Nektar選擇推進(jìn)Ⅱb臨床。
REZOLVE-AD是一項(xiàng)全球性、多中心Ⅱb臨床試驗(yàn)，共計(jì)入組了393名中重度特應(yīng)性皮炎患者，以3:3:3:2比例被隨機(jī)分配接受NKTR-358 24μg/kg（q2w)、NKTR-358 18μg/kg（q2w)、NKTR-358 24μg/kg (q4w)以及安慰劑（q2w)的治療。主要終點(diǎn)：第16周時(shí)，NKTR-358的濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（EASI）。
試驗(yàn)結(jié)果：
主要終點(diǎn)：第16周時(shí)，三個(gè)劑量組NKTR-358患者EASI評(píng)分較基線的改善幅度皆顯著優(yōu)于安慰劑組，24μg/kg（q2w)、18μg/kg（q2w)、24μg/kg (q4w)的EASI分別61%、58%、53%，而安慰劑組為31%。
關(guān)鍵次要終點(diǎn)：相比安慰劑組，第16周時(shí)，三個(gè)劑量組NKTR-358的EASI-505(EASI評(píng)分較基線下降≥50%)、EASI-75(EASI評(píng)分較基線下降≥75%)、BSA（皮損累及體表面積評(píng)分）也達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另外，相比安慰劑組，24μg/kg（q2w)劑量組達(dá)到的ASI-90(EASI評(píng)分較基線下降≥90%）的患者的比例顯著多于安慰劑組。
安全性方面，NKTR-358的耐受性良好，最常見的治療相關(guān)不良事件為注射反應(yīng)，但大多數(shù)反應(yīng)為輕度至中度，且能自行緩解。
2025年2月，NKTR-358已獲得FDA授予其治療中度至重度特應(yīng)性皮炎的快速通道認(rèn)定。今年3月，公司宣布其針對(duì)斑禿的Ⅱb期臨床REZOLVE-AAR已完成患者招募，預(yù)計(jì)今年第四季度獲得臨床數(shù)據(jù)。Nektar還開發(fā)了Ⅰ型糖尿病等適應(yīng)癥，臨床試驗(yàn)與TrialNet合作開展，2025年2月，雙方達(dá)成一項(xiàng)合作協(xié)議，以在新診3期Ⅰ型糖尿病中開展一項(xiàng)NKTR-358的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。
總結(jié)
NKTR-358無疑是現(xiàn)階段Nektar的救命稻草，根據(jù)公司2025年第一季度財(cái)報(bào)，截至2025年3月31日，公司現(xiàn)金以及有價(jià)證券約為2.207億美元，預(yù)計(jì)將支撐公司到2026年第四季度。
參考出處
https://ir.nektar.com/news-releases/news-release-details/rezolve-ad-phase-2b-study-rezpegaldesleukin-meets-primary-and
https://www.prnewswire.com/news-releases/nektar-announces-clinical-trial-agreement-to-evaluate-rezpegaldesleukin-in-patients-with-new-onset-type-1-diabetes-mellitus-302383052.html
https://ir.nektar.com/static-files/013b958f-277e-4662-9953-89db7f654f68
https://ir.nektar.com/news-releases/news-release-details/nektar-therapeutics-reports-first-quarter-2025-financial-results
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