Cancer Cell：錢縉/馬辰凱等開發(fā)CXCR4部分激活劑，增強(qiáng)癌癥免疫治療效果

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來源：生物世界

2025-07-01

2025 年 6 月 26 日，哥倫比亞大學(xué)?Timothy C. Wang?教授團(tuán)隊(duì)（錢縉、馬辰凱為共同第一作者）在?Cancer Cell?上發(fā)表了題為：A CXCR4 partial agonist improves immunotherapy by targeting immunosuppressive neutrophils and cancer-driven granulopoiesis?的研究論文。

病理激活的免疫抑制性中性粒細(xì)胞會削弱癌癥免疫療法的療效。趨化因子受體 CXCR4 是造血和中性粒細(xì)胞生物學(xué)的核心調(diào)控因子，是一個(gè)頗具吸引力的癌癥治療靶點(diǎn)。

2025 年 6 月 26 日，哥倫比亞大學(xué) Timothy C. Wang 教授團(tuán)隊(duì)（錢縉、馬辰凱為共同第一作者）在 Cancer Cell 上發(fā)表了題為：A CXCR4 partial agonist improves immunotherapy by targeting immunosuppressive neutrophils and cancer-driven granulopoiesis 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種新型 CXCR4 部分激活劑，其通過選擇性靶向免疫抑制性的中性粒細(xì)胞和癌癥驅(qū)動(dòng)的粒細(xì)胞生成，改善癌癥免疫療法，顯著提高了免疫檢查點(diǎn)抑制劑在胃癌中的療效。

A CXCR4 partial agonist improves immunotherapy by targeting immunosuppressive neutrophils and cancer-driven granulopoiesis 在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)將一種分泌型 CXCR4 部分激動(dòng)劑——Trefoil Factor 2（TFF2）與小鼠血清白蛋白（MSA）融合，構(gòu)建穩(wěn)定性更強(qiáng)的 TFF2-MSA，并證明了 TFF2-MSA 與抗 PD-1 聯(lián)合使用可抑制胃癌小鼠模型中的原發(fā)腫瘤生長和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，并延長其生存期。

利用組氨酸脫羧酶（Hdc）-GFP 轉(zhuǎn)基因小鼠在體內(nèi)追蹤多形核髓源性抑制細(xì)胞（PMN-MDSC），研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，TFF2-MSA 選擇性地減少了 Hdc-GFP⁺ CXCR4^high 免疫抑制性中性粒細(xì)胞，從而增強(qiáng)了抗 PD-1 介導(dǎo)的 CD8⁺ T 細(xì)胞殺傷腫瘤的能力。重要的是，TFF2-MSA 能夠抑制骨髓粒細(xì)胞生成，這與 CXCR4 拮抗劑不同，后者未能帶來治療益處。

該研究還證實(shí)，在胃癌患者中，CXCR4⁺ LOX-1⁺ 低密度中性粒細(xì)胞水平升高與循環(huán)中 TFF2 水平降低相關(guān)。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

· TFF2-MSA 是一種 CXCR4 部分激動(dòng)劑，可使胃癌小鼠模型對抗 PD-1 治療敏感；

· TFF2-MSA 減少免疫抑制性中性粒細(xì)胞和癌癥驅(qū)動(dòng)的粒細(xì)胞生成；

· TFF2-MSA 聯(lián)合抗 PD-1 治療可誘導(dǎo)出強(qiáng)大的抗腫瘤 CD8⁺T 細(xì)胞響應(yīng)；

· 胃癌患者中 TFF2 的減少與多形核髓源性抑制細(xì)胞（PMN-MDSC）增多相關(guān)。

胃癌患者中，CXCR4+ LOX-1+ 低密度中性粒細(xì)胞水平升高與循環(huán)中 TFF2 水平降低相關(guān)