血管性癡呆（VaD）約占所有癡呆病例的 25%，是僅次于阿爾茨海默病（AD）的第二常見癡呆類型。值得注意的是，血管性癡呆（VaD）常與阿爾茨海默?。ˋD）共存，84% 的老年人同時表現(xiàn)出血管性癡呆的形態(tài)特征和阿爾茨海默病的病理變化，表明這兩種疾病可能存在累加或協(xié)同作用。
盡管血管性癡呆（VaD）的發(fā)病率很高，且對全球健康有著深遠影響，但其潛在發(fā)病機制仍知之甚少。目前，尚無針對血管性癡呆（VaD）的直接治療方法，現(xiàn)有的對癥療法（例如膽堿酯酶抑制劑和美金剛）療效有限，且未能針對潛在的血管病變。這些知識空白凸顯了開展全面研究的緊迫性，以確定治療靶點，并在能準(zhǔn)確模擬人類血管性癡呆（VaD）多樣病因的動物模型中驗證其可轉(zhuǎn)化性。
2025 年 6 月 30 日，加州大學(xué)洛杉磯分校 S. Thomas Carmichael 團隊（博士后田敏為第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Deconstructing the intercellular interactome in vascular dementia with focal ischemia for therapeutic applications 的研究論文。
血管性癡呆（VaD）是僅次于阿爾茨海默病（AD）的癡呆癥第二大病因，主要是一種白質(zhì)缺血性疾病，目前尚無直接療法，病變部位內(nèi)的細胞間相互作用決定著疾病的進展或修復(fù)。該研究結(jié)合小鼠模型和人類數(shù)據(jù)，確定了血管性癡呆的大腦修復(fù)的關(guān)鍵信號通路--CD39-A3AR，并證明了一種處于 3 期臨床試驗階段的治療銀屑病的 A3AR 特異性激動劑--Piclidenoson，能夠促進大腦組織的修復(fù)，并恢復(fù)記憶和步態(tài)功能。有望為血管性癡呆這種研究不足的主要癡呆類型帶來首個有效治療方法。
論文第一作者田敏，2008 年碩士畢業(yè)于北京大學(xué)，2018 年博士畢業(yè)于香港科技大學(xué)，此后在加州大學(xué)洛杉磯分校進行博士后研究工作。
作為血管性認知障礙和癡呆（VCID）中最嚴(yán)重的一種，血管性癡呆（VaD）在疾病建模和療法開發(fā)方面帶來了獨特的挑戰(zhàn)。VCID 是一個更精確、更現(xiàn)代且被廣泛接受的術(shù)語，用于描述因腦部血液供應(yīng)受損而導(dǎo)致認知能力下降的一系列綜合征；VaD 則是由腦血管疾病導(dǎo)致的腦血流受損引起的，包括缺血性中風(fēng)、微梗死或慢性小血管病。
臨床上，血管性癡呆（VaD）通過磁共振成像（MRI）高信號來診斷，這些高信號是皮質(zhì)下和腦室周圍白質(zhì)（WM）中小血管疾病的替代標(biāo)志。盡管嚙齒類動物模型在血管性癡呆（VaD）研究中發(fā)揮了重要作用，但它們往往無法完全再現(xiàn)人類疾病。因此，迫切需要能夠重現(xiàn)人類血管性癡呆（VaD）特定神經(jīng)病理特征的動物模型，包括更集中于白質(zhì)的神經(jīng)膠質(zhì)細胞激活和磁共振成像（MRI）高信號、腦回路中斷、進行性組織損傷以及記憶和運動功能障礙。
血管性癡呆（VaD）研究進展的一大障礙在于對神經(jīng)血管單元（NVU）內(nèi)細胞類型特異性反應(yīng)的不完全理解--這是多種細胞類型之間動態(tài)相互作用的結(jié)果。這種神經(jīng)血管單元維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，并通過復(fù)雜的細胞間相互作用協(xié)調(diào)對損傷的反應(yīng)，這種相互作用由配體-受體（L-R）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)所介導(dǎo)。
在血管性癡呆（VaD）中，缺血性損傷始于內(nèi)皮細胞，并通過神經(jīng)血管微環(huán)境傳播，破壞細胞間通訊，導(dǎo)致組織損傷和認知能力下降。對單個細胞群進行轉(zhuǎn)錄組分析對于揭示血管損傷如何引發(fā)病理級聯(lián)反應(yīng)至關(guān)重要。細胞類型特異性 RNA 測序（RNA-seq）和 配體-受體（L-R）對數(shù)據(jù)庫的最新進展，使得對包括阿爾茨海默病在內(nèi)的神經(jīng)疾病中細胞間通訊的系統(tǒng)性探索成為可能。然而，血管性癡呆（VaD）相關(guān)的細胞間網(wǎng)絡(luò)或"相互作用組"在很大程度上仍未被探索。
總的來說，推進血管性癡呆（VaD）研究需要雙管齊下：一是對神經(jīng)血管單元（NVU）細胞進行高分辨率轉(zhuǎn)錄組學(xué)剖析，以揭示疾病機制；二是開發(fā)下一代動物模型，彌合嚙齒類動物病理生理學(xué)與人類臨床異質(zhì)性之間的差距。
為應(yīng)對上述挑戰(zhàn)，研究團隊開發(fā)了一種能夠模擬人類血管性癡呆（VaD）的具有局灶性缺血的血管性癡呆小鼠模型，該小鼠模型重現(xiàn)了人類血管性癡呆中最常見部位的局灶性白質(zhì)缺血性病變。與現(xiàn)有模型不同，這種方法使用野生型 C57BL/6J 小鼠，導(dǎo)致進行性神經(jīng)元損傷以及長期運動和認知功能障礙。
通過整合細胞類型特異性小鼠血管性癡呆（VaD）轉(zhuǎn)錄組和人類 VaD 單細胞核 RNA 測序（snRNA-seq）數(shù)據(jù)，再加上一個定制的配體-受體數(shù)據(jù)庫（4053 個人類和 2032 個小鼠配體-受體對），研究團隊構(gòu)建了一個全面的 VaD 相互作用網(wǎng)絡(luò)，確定了在人類和小鼠中均發(fā)生改變的保守信號通路。
從這一 VaD 相互作用網(wǎng)絡(luò)中，研究團隊證明，其中兩種細胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)--Serpine2-Lrp1 和 CD39-A3AR 在血管性癡呆（VaD）中受到破壞。前者負責(zé)調(diào)控少突膠質(zhì)細胞分化和髓鞘形成；后者負責(zé)調(diào)控小膠質(zhì)細胞活化和組織修復(fù)。
為了驗證 CD39-A3AR 是否可作為治療血管性癡呆（VaD）的潛在藥物靶點，研究團隊團隊使用了正在進行 3 期臨床試驗中用于治療銀屑病的 A3AR 特異性激動劑--Piclidenoson，結(jié)果顯示，當(dāng)給血管性癡呆小鼠模型使用這種藥物后，能夠促進大腦組織的修復(fù)，并恢復(fù)了記憶和步態(tài)功能。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
論文第一作者、加州大學(xué)洛杉磯分校博士后田敏博士表示，這項研究中最令人興奮的發(fā)現(xiàn)是，即使治療干預(yù)延遲了，仍然有效。這一點至關(guān)重要，因為血管性癡呆通常診斷較晚。通過靶向血管與大腦細胞之間的相互作用，我們是在解決損傷的根本原因，而不僅僅是掩蓋癥狀。
總的來說，這些結(jié)果揭示了血管性癡呆（VaD）中的細胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并為開發(fā)治療血管性癡呆的創(chuàng)新療法奠定了基礎(chǔ)。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00636-1
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