胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是一種高度侵襲性的癌癥，其特征在于 KRAS 基因的激活突變以及 TP53 基因的改變。TP53 錯(cuò)義突變會(huì)喪失其野生型的腫瘤抑制功能。
2025 年 6 月 30 日，麻省理工學(xué)院的研究人員在 Immunity 期刊發(fā)表了題為：Mutant p53 exploits enhancers to elevate immunosuppressive chemokine expression and impair immune checkpoint inhibitors in pancreatic cancer 的研究論文。
該研究表明，p53 中的一個(gè)常見突變--p53R172H，會(huì)占據(jù)免疫抑制性趨化因子（例如 Cxcl1）的增強(qiáng)子，從而刺激其表達(dá)，在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中建立免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，并降低免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的療效。
胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是癌癥死亡的第三大原因，這主要是由于診斷過晚以及對(duì)現(xiàn)有療法響應(yīng)有限所致。預(yù)計(jì)到 2030 年，它將成為癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，這凸顯了對(duì)新型治療策略的迫切需求，一種能夠帶來立竿見影益處的方法是增強(qiáng) PDAC 對(duì)現(xiàn)有治療手段的敏感性，例如免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）。盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑在其他癌癥治療中取得了成功，但其對(duì) PDAC 患者的療效尚未顯現(xiàn)。近期通過針對(duì) DNA 修復(fù)蛋白、共刺激受體和免疫調(diào)節(jié)劑等其他因素來發(fā)揮免疫檢查點(diǎn)抑制劑潛力的策略，在某些癌癥治療中已顯示出希望。深入了解致癌事件如何塑造癌細(xì)胞內(nèi)在基因程序以影響細(xì)胞外在特性并維持有利于腫瘤發(fā)生的腫瘤免疫微環(huán)境（TME），對(duì)于解鎖這一治療途徑至關(guān)重要。
約 90% 的 PDAC 存在 KRAS 激活突變，這表明其為腫瘤發(fā)生的起始事件；約 70% 的 PDAC 存在 TP53 腫瘤抑制基因的改變，這表明 p53 蛋白在守護(hù)基因組方面的作用被消除會(huì)加速惡性進(jìn)展。大多數(shù) p53 的改變是 DNA 結(jié)合域（DBD）中的錯(cuò)義突變，這會(huì)破壞對(duì)典型結(jié)合基序的識(shí)別。
在人類癌癥中，最常見的六種 p53 氨基酸殘基突變大致可分為"接觸"突變（R248 和 R273）或"結(jié)構(gòu)"突變（R175、G245、R249 和 R282），分別基于 DNA 結(jié)合域（DBD）結(jié)合缺陷或結(jié)構(gòu)變形。突變型 p53 通過功能喪失、對(duì)野生型 p53 功能的顯性負(fù)效應(yīng)抑制，或獲得額外的功能增益效應(yīng)而發(fā)揮促腫瘤發(fā)生作用。其中，后一類 p53 突變蛋白能夠與轉(zhuǎn)錄因子及其他效應(yīng)因子相互作用，從而增強(qiáng)相互作用伙伴的轉(zhuǎn)錄激活潛能。然而，相互作用伙伴、受影響的通路以及改變的基因程序具有很強(qiáng)的環(huán)境依賴性。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)探索了 p53 錯(cuò)義突變是否具有潛在的功能增益（gain-of-function）致癌作用，以及它們對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）癌細(xì)胞內(nèi)在基因表達(dá)和腫瘤免疫微環(huán)境（TME）的影響。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，p53R172H 通過調(diào)控趨化因子基因（尤其是 Cxcl1）建立免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，并削弱了免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的療效，在腫瘤中減少 Cxcl1 的表達(dá)，能夠促進(jìn) T 細(xì)胞浸潤并抑制腫瘤生長(zhǎng)。
從機(jī)制上來說，p53R172H 占據(jù)了 Cxcl1 的遠(yuǎn)端增強(qiáng)子，并增強(qiáng)了 Cxcl1 的表達(dá)，這些增強(qiáng)子負(fù)責(zé) Cxcl1 的表達(dá)，并且對(duì)其免疫抑制功能至關(guān)重要，NF-κB 則是 p53R172H 占據(jù)這些增強(qiáng)子所必需的關(guān)鍵輔助因子。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
這些研究結(jié)果表明，p53R172H 通過調(diào)控癌細(xì)胞特異性基因表達(dá)程序來促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，這些程序塑造了腫瘤微環(huán)境，從而抑制了抗腫瘤免疫反應(yīng)。具體而言，在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）小鼠模型中，敲除 p53R172H 的腫瘤表現(xiàn)出 T 細(xì)胞數(shù)量更少、髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）浸潤程度更高以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）療效降低。在分子水平上，p53R172H 主要通過調(diào)控趨化因子基因（尤其是 Cxcl1）來發(fā)揮其免疫抑制作用。p53R172H 與 Cxcl1 的遠(yuǎn)端增強(qiáng)子結(jié)合，并以依賴 NF-κB 的方式增強(qiáng)其表達(dá)。這種相互作用表明了一種更廣泛的機(jī)制--突變型 p53 可能通過與增強(qiáng)子的同源結(jié)合蛋白相互作用來拉攏增強(qiáng)子，從而調(diào)控細(xì)胞內(nèi)在基因表達(dá)，最終影響細(xì)胞外在特征。
這項(xiàng)研究不僅闡明了 p53 的一種常見突變--p53R172H 促進(jìn)免疫抑制的具體機(jī)制，還為 p53 錯(cuò)義突變及其與其他轉(zhuǎn)錄因子在癌癥進(jìn)展中的協(xié)同作用提供了更廣泛的啟示。
論文鏈接：
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00274-2
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