2009 年，荷蘭 Hubrecht 研究所的 Hans Clevers 等人使用來自小鼠腸道的成體干細(xì)胞培育出首個(gè)腸道類器官，開創(chuàng)了類器官研究時(shí)代。此后，類器官領(lǐng)域研究成果不斷，許多新型類器官和更復(fù)雜的類器官不斷涌現(xiàn)，這些研究新藥開發(fā)、精準(zhǔn)治療、再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域帶來了更強(qiáng)大的工具。

       然而，目前的類器官中普遍缺乏器官特異性和功能性的血管網(wǎng)絡(luò)，尤其是肺和腸道等內(nèi)胚層器官，缺乏有效的血管化方法，導(dǎo)致肺和腸道類器官結(jié)構(gòu)和功能的不成熟，極大地限制了它們?cè)诩膊〗：椭委煈?yīng)用方面的應(yīng)用。

       2025 年 6 月 30 日，辛辛那提兒童醫(yī)院/加州大學(xué)洛杉磯分校顧名夏團(tuán)隊(duì)和辛辛那提兒童醫(yī)院郭敏哲團(tuán)隊(duì)合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Co-development of Mesoderm and Endoderm Enables Organotypic Vascularization in Lung and Gut Organoids 的研究論文。

       該研究首次通過人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）成功構(gòu)建了高度血管化的肺類器官和腸道類器官。這些類器官模型不僅模擬了人類胚胎早期多胚層協(xié)同發(fā)育的復(fù)雜過程，更突破了傳統(tǒng)類器官缺乏功能性血管和器官特異性間充質(zhì)的瓶頸，為研究人類器官發(fā)育和疾病中的復(fù)雜細(xì)胞間通訊以及再生醫(yī)學(xué)提供了一個(gè)先進(jìn)的平臺(tái)。

       論文第一作者兼共同通訊作者苗一非博士，現(xiàn)為中國科學(xué)院動(dòng)物研究所人類器官生理病理模擬裝置（HOPE）研究員；共同第一作者談?wù)\博士現(xiàn)為北京大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科主治醫(yī)師。

       論文第一作者苗一非

       苗一非博士，2012 年畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)八年制專業(yè)，獲病理生理學(xué)博士學(xué)位。之后于美國休斯頓大學(xué)、加州大學(xué)圣地亞哥分校、希望之城醫(yī)學(xué)中心從事博士后研究。2018年先后加入斯坦福大學(xué)和辛辛那提兒童醫(yī)院，以講師、助理教授身份進(jìn)行干細(xì)胞以及類器官研究工作。2025 年 1 月，全職加入中國科學(xué)院動(dòng)物研究所，參與人類器官生理病理模擬裝置（HOPE）建設(shè)，主要研究方向?yàn)槔门咛ジ杉?xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化的多種細(xì)胞和類器官模型，進(jìn)行血管以及心肺系統(tǒng)的生理病生理體外模擬和疾病機(jī)制的探索。

       人體的血管系統(tǒng)（尤其是毛細(xì)血管床）在不同器官中表現(xiàn)出顯著的特化，以滿足局部生理需求。這種功能特化在轉(zhuǎn)錄組水平上也很明顯，正如最近的人類胎兒和成人細(xì)胞圖譜所展示的那樣，在這些圖譜中，來自不同器官系統(tǒng)的內(nèi)皮細(xì)胞（EC）形成單獨(dú)的細(xì)胞簇，突顯了獨(dú)特的基因特征。

       已有研究表明，每個(gè)器官內(nèi)獨(dú)特的微環(huán)境在驅(qū)動(dòng)器官特異性血管內(nèi)皮細(xì)胞和間充質(zhì)發(fā)育方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，在人類發(fā)育過程中器官血管化這一復(fù)雜且高度互動(dòng)的過程在空間和時(shí)間上的動(dòng)態(tài)變化仍知之甚少。要解決這一知識(shí)空白，就需要體外平臺(tái)不僅包含相關(guān)的細(xì)胞譜系，還要整合具有精準(zhǔn)細(xì)胞構(gòu)型的器官型血管系統(tǒng)。

       類器官（Organoid）是一種三維（3D）組織結(jié)構(gòu)，能夠模擬器官的細(xì)胞組成和功能，營造出適合研究人類發(fā)育和疾?。ㄓ绕涫瞧鞴偬禺愋匝馨l(fā)育）的微環(huán)境。

       已有多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)專注于涉及多種細(xì)胞類型在各自分化后融合的類器官組裝方法。例如，之前有研究嘗試通過引入諸如人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）等原代內(nèi)皮細(xì)胞來使肝臟類器官和大腦類器官血管化。然而，這種方法導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞缺乏明確的器官特異性和結(jié)構(gòu)，從而限制了類器官的形態(tài)形成和功能成熟。這些組裝方法無法準(zhǔn)確地體現(xiàn)血管細(xì)胞在體內(nèi)器官發(fā)生過程中的發(fā)育情況。

       相比之下，在早期發(fā)育過程中，由形態(tài)發(fā)生模式信號(hào)引導(dǎo)的多個(gè)胚層之間的協(xié)調(diào)相互作用，對(duì)于器官特異性內(nèi)皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞的特化和分化至關(guān)重要。因此，重現(xiàn)這些復(fù)雜的發(fā)育相互作用，對(duì)于建立類器官的生理相關(guān)血管化至關(guān)重要。

       然而，源自非中胚層譜系（例如外胚層和內(nèi)胚層）的類器官的血管化一直特別具有挑戰(zhàn)性。這是因?yàn)閷⑷祟愓T導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）分化為中胚層譜系與非中胚層譜系需要不同的（有時(shí)甚至是相互對(duì)立的）信號(hào)通路。因此，研究人員們?yōu)橹T如腸道類器官和肺類器官等內(nèi)胚層類器官的血管化所做的努力，仍未取得實(shí)質(zhì)性突破。

       為解決這一問題，之前的研究嘗試通過引入諸如骨形態(tài)發(fā)生蛋白-4（BMP4）、血 管內(nèi)皮生長因子 A（VEGFA）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）或表皮調(diào)節(jié)素（EREG）等促血管生成因子，來擴(kuò)增在內(nèi)胚層分化過程中偶然出現(xiàn)的少量內(nèi)源性內(nèi)皮祖細(xì)胞，從而生成血管化的腸道類器官。盡管這些方法培養(yǎng)出的內(nèi)皮細(xì)胞部分反映了人類胎兒小腸內(nèi)皮細(xì)胞的基因特征，但由此生成的血管在數(shù)量上仍然有限，結(jié)構(gòu)和功能也都不成熟，而且常常缺乏器官特異性特征和完整的功能。更重要的是，現(xiàn)有的肺類器官生成方法尚未成功重現(xiàn)人類肺泡毛細(xì)血管界面，而這一結(jié)構(gòu)對(duì)于氣體交換至關(guān)重要。這些限制也是意料之中的，因?yàn)榇蠖鄶?shù)從誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）分化出前腸和肺類器官的方案都依賴于強(qiáng)烈抑制骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）信號(hào)通路。雖然這些條件對(duì)內(nèi)胚層模式形成有效，但與血管和間充質(zhì)譜系的特化不相容。因此，腸道類器官和肺類器官中缺乏健全的血管化，極大地限制了它們?cè)诩膊〗：椭委煈?yīng)用方面的生理相關(guān)性。

       在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用發(fā)育原理建立了一個(gè)體外血管化類器官平臺(tái)，該平臺(tái)真實(shí)地再現(xiàn)了中胚層和內(nèi)胚層譜系的協(xié)同發(fā)育，該方法可實(shí)現(xiàn)內(nèi)胚層衍生物與器官型內(nèi)皮/間充質(zhì)細(xì)胞群的高效分化與譜系特化。

       傳統(tǒng)構(gòu)建方法通常需要添加十余種因子，而在該方法中，培育肺類器官僅需 1 種抑制劑--Noggin，培育腸道類器官僅需 3 種激活劑--CHIR99021、FGF4 和 VEGFA。3D培養(yǎng)球內(nèi)細(xì)胞會(huì)自發(fā)分泌血管生長必需的信號(hào)分子，從而自然形成血管網(wǎng)絡(luò)。由此產(chǎn)生的血管化肺類器官和腸道類器官具有器官特異性內(nèi)皮和間充質(zhì)，表現(xiàn)出細(xì)胞類型多樣性增強(qiáng)、三維結(jié)構(gòu)、細(xì)胞存活率和成熟度提高的特點(diǎn)，并展現(xiàn)出真實(shí)生理功能--肺血管形成緊密屏障（模擬氣體交換），腸道血管則呈現(xiàn)高滲透性（利于營養(yǎng)吸收），移植到小鼠體內(nèi)后，類器官血管與宿主循環(huán)系統(tǒng)結(jié)合，同時(shí)保持了器官特異性，進(jìn)一步促進(jìn)了類器官成熟，成功實(shí)現(xiàn)了血液灌注，這標(biāo)志著類器官血管首次具備了體內(nèi)循環(huán)能力。

       這種多譜系類器官系統(tǒng)可用于研究不同疾病背景下異常的細(xì)胞間相互作用。肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良伴肺靜脈錯(cuò)位（ACDMPV）是一種先天性肺部疾病，由中胚層 FOXF1 基因突變引起。然而，傳統(tǒng)的肺上皮類器官缺乏表達(dá) FOXF1 的間充質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，這限制了這些模型模擬這種肺部疾病的能力。研究團(tuán)隊(duì)通過將攜帶 FOXF1 基因突變的患者來源的 iPSC 分化為血管化的肺類器官，能夠重現(xiàn)該疾病中由內(nèi)皮-上皮相互作用中斷所導(dǎo)致的原發(fā)性內(nèi)皮缺陷以及繼發(fā)性上皮異常。同步構(gòu)建的腸類器官更重現(xiàn)患者伴發(fā)的腸旋轉(zhuǎn)不良，首次實(shí)現(xiàn)同一平臺(tái)模擬多器官互作疾病，這為傳統(tǒng)模型無法破解的復(fù)雜病癥帶來曙光。

       該研究的亮點(diǎn)：

       " BMP 介導(dǎo)的中胚層-內(nèi)胚層共分化對(duì)于器官特異性血管系統(tǒng)至關(guān)重要；

       " 器官特異性血管系統(tǒng)支持內(nèi)胚層類器官的發(fā)育和成熟；

       " 血管化類器官具有人類胎兒肺和腸的特征；

       " 血管化類器官模型模擬了 FOXF1 疾病中異常的內(nèi)皮-上皮細(xì)胞間相互作用。