衰老的特征之一是整個生物體中干細胞的衰老、功能下降以及數量下降。全身性慢性低度炎癥（炎性衰老）涉及循環(huán)促炎細胞因子和趨化因子水平升高，并導致干細胞衰老。異時性聯(lián)體共生（Heterochronic Parabiosis，通過外科手術將兩只不同年齡的動物的循環(huán)系統(tǒng)連接起來，使其共享血液和體液）研究表明，來自老年個體循環(huán)中的系統(tǒng)性因素可誘導過早衰老，而年輕個體的循環(huán)則能使老年組織恢復活力。然而，全身性炎癥對肌肉干細胞（MuSC）衰老的具體影響，目前仍不清楚。
威斯康星大學麥迪遜分校、羅切斯特大學醫(yī)學中心的研究人員在 Nature 子刊 Nature Aging 上發(fā)表了題為：Epigenetic erosion of H4K20me1 induced by inflammation drives aged stem cell ferroptosis 的研究論文。
該研究表明，全身性炎癥通過誘導表觀遺傳侵蝕，促進肌肉干細胞發(fā)生鐵死亡，而長期抑制全身性炎癥，能夠有效預防鐵死亡，保持肌肉干細胞數量，并促進肌肉再生和功能恢復。
衰老是一個復雜的生物學過程，其特征是細胞和組織功能的逐漸衰退。在骨骼肌中，衰老表現(xiàn)為肌肉質量、力量和再生能力下降，導致老年人行動不便和生活質量下降。肌肉干細胞（MuSC），在肌肉修復和維持方面發(fā)揮著關鍵作用。然而，隨著年齡的增長，肌肉干細胞的功能顯著下降，導致老年肌肉的再生潛力降低。這種干細胞功能的衰退既歸因于肌肉干細胞內部的變化，也歸因于外部因素。
在內在因素中，表觀遺傳修飾在調控基因表達以及維持干細胞靜止和激活狀態(tài)方面發(fā)揮著重要作用。其中一種修飾是 H4K20 甲基化，這是一種關鍵的組蛋白標記，可調控染色質的致密化和基因組的穩(wěn)定性。組蛋白 H4K20 甲基化的失調與包括肌肉干細胞在內的成體干細胞隨年齡增長而衰退有關。精確的表觀遺傳重塑使肌肉干細胞在受損傷時能夠脫離靜止狀態(tài)，并在再生過程中管理炎癥信號。而表觀遺傳侵蝕（Epigenetic erosion），尤其是組蛋白修飾的失調，是衰老的核心所在，但其與慢性炎癥之間的直接關系仍研究不足。
干細胞微環(huán)境中炎癥水平升高，是導致干細胞衰老的最重要的外在因素之一。在骨骼肌中，已有大量研究表明，年齡相關的炎癥會抑制其再生。在之前的研究中，該團隊已經證明了在老年骨骼肌中促炎性 CCR2 信號通路的激活會阻礙年輕肌肉干細胞在移植到老年宿主后定植和再生的能力，突顯了炎癥環(huán)境的顯著抑制作用。
此外，近期的研究成果強調了衰老細胞是肌肉干細胞微環(huán)境中年齡相關炎癥的主要誘因，其在該環(huán)境中的積聚會損害肌肉干細胞對急性損傷的再生能力。而另一方面，全身性（而非局部）炎癥對肌肉干細胞衰老的貢獻尚未完全明了。
在這項最新研究中，研究團隊探討了慢性全身性炎癥如何影響肌肉干細胞的命運和衰老。
研究團隊揭示了一種機制——全身性炎癥通過表觀遺傳侵蝕（Epigenetic erosion）促使肌肉干細胞（MuSC）衰老。研究團隊證明，年齡相關炎癥會降低 MuSC 中 H4K20 單甲基化水平，破壞其靜止狀態(tài)并誘導其發(fā)生鐵死亡。
具體來說，炎癥信號會下調負責 H4K20me1 積累的酶 Kmt5a，從而導致對抗鐵死亡的基因發(fā)生表觀遺傳沉默，從而導致老年肌肉干細胞中鐵代謝異常、活性氧水平升高以及脂質過氧化，進而發(fā)生鐵死亡。值得注意的是，在小鼠 12 個月大時（中老年期）開始長期抑制全身性炎癥，能有效預防鐵死亡，保持肌肉干細胞數量，并促進肌肉再生和功能恢復。
長期抑制炎癥可使骨骼肌恢復活力，促進功能恢復
總的來說，這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種表觀遺傳開關，它將慢性炎癥與肌肉干細胞衰老和鐵死亡聯(lián)系起來，為對抗年齡相關肌肉退化提供了潛在治療策略。
https://www.nature.com/articles/s43587-025-00902-5
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