耳聾是人類(lèi)最常見(jiàn)的感官障礙，先天性耳聾影響了全世界大約 2600 萬(wàn)人，其中高達(dá) 60% 的病例是由基因突變引起。常染色體隱性遺傳耳聾9型（DFNB9），是由編碼耳畸蛋白（Otoferlin）的 OTOF 基因突變導(dǎo)致的感音神經(jīng)性耳聾，占遺傳性耳聾的 2%-8%。耳畸蛋白能使內(nèi)耳毛細(xì)胞響應(yīng)聲音刺激而釋放神經(jīng)遞質(zhì)，激活聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)元，當(dāng)其功能受損時(shí)，聲音信號(hào)將無(wú)法被傳達(dá)到大腦，從而導(dǎo)致感音神經(jīng)性耳聾。
此前，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來(lái)教授、東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院柴人杰教授等已經(jīng)在低齡兒童患者中證實(shí)了 AAV 基因治療能夠安全且有效地恢復(fù) DFNB9 患者的聽(tīng)力，相關(guān)研究發(fā)表于《柳葉刀》、Nature Medicine、Advanced Science 等期刊。但還有一些關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題亟待解答--大齡 DFNB9 患者是否能夠受益于 AAV 基因療法？是否存在最佳治療年齡窗口？
2025 年 7 月 2 日，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院柴人杰教授聯(lián)合加州大學(xué)歐文分校曾凡鋼教授，山東省第二人民醫(yī)院（山東省耳鼻喉醫(yī)院）徐磊教授，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院高下教授、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院孫宇教授、第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院查定軍教授、瑞典卡羅林斯卡大學(xué)醫(yī)院段茂利教授，在國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊 Nature Medicine 上發(fā)表了題為：AAV gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial 的研究論文。
該研究報(bào)道了 AAV 基因療法在 1.5-23.9 歲跨年齡段的 OTOF 基因突變導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳性耳聾9型（DFNB9）患者群體中表現(xiàn)出良好的長(zhǎng)期安全性和有效性，并揭示了 5-8 歲可能是最佳干預(yù)窗口期，這一發(fā)現(xiàn)具有重要的臨床指導(dǎo)價(jià)值。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)在中國(guó)的五個(gè)醫(yī)學(xué)中心對(duì) 10 名年齡在 1.5-23.9 歲之間的常染色體隱性遺傳耳聾9型（DFNB9）患者進(jìn)行了一項(xiàng)使用 Anc80L65 衣殼的 AAV-OTOF 基因治療的單臂臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)指標(biāo)為 5 年內(nèi)的安全性和耐受性，次要終點(diǎn)指標(biāo)評(píng)估聽(tīng)覺(jué)功能。
對(duì) 10 名隨訪了 6-12 個(gè)月的患者（其中包括 1 名接受了兩次注射治療的患者）的初步研究結(jié)果表明，該 AAV-OTOF 基因療法耐受性和安全性良好，共出現(xiàn) 162 起 1/2 級(jí)不良事件，中性粒細(xì)胞百分比降低是最常見(jiàn)的不良事件（在 162 例中有 16 例）。
所有 10 名患者均接受了至少 6 個(gè)月的隨訪，他們的平均純音聽(tīng)閾從基線的 106 分貝改善至 52 分貝（正常談話時(shí)的音量水平）。其他次要終點(diǎn)指標(biāo)也顯示出類(lèi)似改善，包括平均點(diǎn)擊聲聽(tīng)覺(jué)腦干反應(yīng)（ABR）閾值、短純音 ABR 閾值和聽(tīng)覺(jué)穩(wěn)態(tài)反應(yīng)（分別從 101 分貝改善至 48 分貝、91分貝改善至 57 分貝、80 分貝改善至 64 分貝）。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步評(píng)估了聽(tīng)力改善的時(shí)間進(jìn)程及影響因素。結(jié)果顯示，該 AAV 基因治療起效迅速，僅用 1 個(gè)月就實(shí)現(xiàn)了大部分患者（62%）整體聽(tīng)力的改善。治療后 6 個(gè)月內(nèi)，部分兒童患者實(shí)現(xiàn)了正常的聽(tīng)覺(jué)功能（<20 分貝），青少年和成年患者在的平均純音聽(tīng)閾分別改善了46 分貝和 36 分貝，其中兩名患者實(shí)現(xiàn)接近正常的言語(yǔ)感知能力。這些表明，雖然聽(tīng)覺(jué)通路可塑性隨年齡增長(zhǎng)遞減，但 AAV 基因治療在青少年及成年患者仍有顯著療效。在患者個(gè)體層面上，點(diǎn)擊聲與短純音刺激的聽(tīng)覺(jué)腦干反應(yīng)（ABR）閾值能可靠預(yù)測(cè) 4 個(gè)月后的行為純音平均聽(tīng)閾，但穩(wěn)態(tài)聽(tīng)覺(jué)反應(yīng)則無(wú)此預(yù)測(cè)作用。
此外，該研究還觀察到，AAV 基因治療效果與患者的年齡相關(guān)，5-8 歲兒童的治療效果最佳，這可能源于幼年聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)可塑性窗口期，為后續(xù)臨床試驗(yàn)的分層設(shè)計(jì)提供了依據(jù)。
總的來(lái)說(shuō)，這些初步臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，AAV-OTOF 基因治療在從幼兒期到成年期的患者中是安全且耐受性良好的。這項(xiàng)研究不僅擴(kuò)展了 DFNB9 患者的基因治療窗口，還揭示了治療的最佳年齡范圍，可用于指導(dǎo)臨床干預(yù)時(shí)間和策略制定。該臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，以長(zhǎng)期隨訪并確認(rèn)其長(zhǎng)期安全性和有效性。
值得一提的是，2025 年 3 月，柴人杰教授、曾凡鋼教授、徐磊教授、齊潔玉副教授在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（The Lancet）發(fā)表了題為：OTOF-Related Gene Therapy: A New Way but a Long Road Ahead 的學(xué)術(shù)通訊（Correspondence），系統(tǒng)總結(jié)了針對(duì) OTOF 基因突變導(dǎo)致的遺傳性耳聾的基因治療臨床進(jìn)展，深入探討了其技術(shù)挑戰(zhàn)與未來(lái)方向，并介紹了團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)中一名 23.9 歲患者取得了令人鼓舞的聽(tīng)覺(jué)恢復(fù)效果，這是首次在成年耳聾患者中恢復(fù)聽(tīng)覺(jué)，表明了即使是患有 OTOF 相關(guān)耳聾的成年患者，也能從基因治療中獲益。
柴人杰教授、曾凡鋼教授、徐磊教授、高下教授、孫宇教授、查定軍教授、段茂利教授為 Nature Medicine 論文的共同通訊作者；北京理工大學(xué)齊潔玉副教授，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院張李燕博士后、陸玲教授、談方志副研究員、博士生陸宜成、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院程誠(chéng)助理研究員為共同第一作者。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s41591-025-03773-w
2. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)00248-X/fulltext
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