引言

       實(shí)體瘤由腫瘤細(xì)胞和宿主組織的細(xì)胞和分子成分組成，包括淋巴管、血管、細(xì)胞外基質(zhì)、癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞以及組織和血液中的先天和適應(yīng)性免疫細(xì)胞，這些元素共同構(gòu)成了腫瘤微環(huán)境（TME）。腫瘤細(xì)胞和TME間質(zhì)之間的串?dāng)_在癌癥進(jìn)展中具有重要意義。這些細(xì)胞群釋放TME中的可溶性因子，包括脂質(zhì)、基質(zhì)重塑酶、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子和趨化因子，以及腫瘤細(xì)胞和各種免疫細(xì)胞類型上表達(dá)的表面配體，可以驅(qū)動慢性炎癥，解除免疫監(jiān)視，誘導(dǎo)間質(zhì)重塑和血管生成。

       腫瘤血管是TME的關(guān)鍵要素。它們不僅是營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣進(jìn)入和代謝廢物出口的門戶，還支持腫瘤結(jié)構(gòu)的形成，為癌癥干細(xì)胞提供生長環(huán)境，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞運(yùn)輸，并與淋巴管一起促進(jìn)腫瘤侵入組織和轉(zhuǎn)移。從治療的角度來看，腫瘤血管允許將包括小分子和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）在內(nèi)的癌癥藥物輸送到腫瘤部位。此外，它們還調(diào)節(jié)過繼轉(zhuǎn)移的免疫細(xì)胞的運(yùn)輸，如腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞和嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞。腫瘤相關(guān)血管系統(tǒng)（TAV）的異常性質(zhì)會阻礙內(nèi)源性和轉(zhuǎn)移的T細(xì)胞歸巢到腫瘤中。此外，腫瘤血管的泄漏性質(zhì)，再加上淋巴引流功能失調(diào)，導(dǎo)致間質(zhì)壓升高和組織灌注失調(diào)，從而引發(fā)局部缺氧和酸性條件。所有這些特性都介導(dǎo)局部免疫抑制、腫瘤進(jìn)展和治療耐藥性。因此，對腫瘤血管生物學(xué)進(jìn)行進(jìn)行深刻的理解，對于開發(fā)以TAV為靶點(diǎn)的療法至關(guān)重要。

       一、腫瘤相關(guān)血管系統(tǒng)的特征和生成機(jī)制

       人們早就認(rèn)識到，TAV對于超過臨界尺寸（直徑1-2mm）的腫瘤生長至關(guān)重要。事實(shí)上，腫瘤細(xì)胞必須足夠接近灌注的血管，以獲得足夠的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，如葡萄糖，以維持生存和生長。然而，腫瘤血管生成并不像胚胎血管生成那樣受到嚴(yán)格調(diào)控，因此會導(dǎo)致血管異質(zhì)性和功能異常。

       腫瘤血管通常是曲折的，表現(xiàn)出不規(guī)則的分支模式，與正常組織中的血管相比，其直徑通常更大。此外，這些血管的細(xì)胞和結(jié)構(gòu)成分，包括腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞（TEC）、周細(xì)胞（包裹TEC的壁細(xì)胞）和基底膜組織異常。例如，TEC可能具有更大的細(xì)胞間隙，導(dǎo)致血管通透性增加。這種異常的滲透性導(dǎo)致間質(zhì)液壓力增加，從而導(dǎo)致血管塌陷、血瘀和壞死。腫瘤血管的另一個特點(diǎn)是血流緩慢且紊亂，動脈和靜脈循環(huán)血流之間的過渡不明確，在動脈和靜脈系統(tǒng)之間缺乏明確的方向，交換血管之間的距離增加。這些異常阻礙了氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)向TME的有效輸送，并阻礙了代謝廢物的清除，從而產(chǎn)生了缺氧、酸性和有毒的微環(huán)境。這些條件不僅促進(jìn)了對抗凋亡和易轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞的選擇，而且對T細(xì)胞的功能和持久性具有高度抑制作用。

       病理性血管生成過程從根本上是由促血管生成和抗血管生成信號之間的不平衡驅(qū)動的；作為關(guān)鍵的促血管生成生長因子和細(xì)胞因子，如血 管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）、促血管生成素2（ANG2）、成纖維細(xì)胞生長因子2（FGF2）和轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β），會壓倒內(nèi)皮抑素、血管抑素和凝血酶敏感蛋白1等血管靜態(tài)信號，從而誘導(dǎo)促血管生成開關(guān)。轉(zhuǎn)錄因子缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF1α）是腫瘤細(xì)胞和各種免疫細(xì)胞中這些促血管生成因子的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。

       此外，腫瘤也可能通過血管周圍癌細(xì)胞遷移和周圍組織中正常血管的結(jié)合，以非血管生成依賴性機(jī)制形成血管，稱為"血管選擇"。事實(shí)上，大多數(shù)腫瘤包括血管生成和血管選擇，后者既不增殖也不進(jìn)行形態(tài)重塑，因此不易接受抗血管生成治療。

       二、效應(yīng)T細(xì)胞的腫瘤歸巢

       T細(xì)胞從血管遷移到外周組織是一個復(fù)雜的多步驟過程，涉及協(xié)調(diào)的粘附和信號事件，統(tǒng)稱為粘附級聯(lián)。這種級聯(lián)反應(yīng)由T細(xì)胞上表達(dá)的歸巢受體與其內(nèi)皮細(xì)胞上相應(yīng)配體之間的相互作用介導(dǎo)，取決于靶組織的解剖位置和T細(xì)胞狀態(tài)。效應(yīng)T細(xì)胞從血管歸巢到腫瘤組織包括四個主要階段：粘附與滾動、趨化因子激活、牢固粘附和遷移。

       簡而言之，TEC上的束縛和滾動是由透明質(zhì)酸、E-選擇素和P-選擇素介導(dǎo)的，它們與T細(xì)胞表達(dá)的CD44、E-選擇蛋白配體和P-選擇蛋白配體配對。接下來，由TEC、腫瘤細(xì)胞和/或各種浸潤性免疫細(xì)胞分泌的促炎趨化因子，如CXCL9、CXCL10、CXCL11和CCL5，與效應(yīng)T細(xì)胞上的CXCR3和CCR5結(jié)合。這促進(jìn)了T細(xì)胞整合素VLA4和LFA1的激活，它們分別與TEC上的粘附分子ICAM1和VCAM-1結(jié)合。這些相互作用促進(jìn)了T細(xì)胞的牢固粘附和阻滯。隨后，T細(xì)胞通過TEC連接處滲透到腫瘤中。包括IFN-γ、IL-1和TNF在內(nèi)的炎癥信號上調(diào)VCAM-1、ICAM1、CXCL9、CXCL10和CXCL11的表達(dá)，從而促進(jìn)T細(xì)胞募集。

       三、幼稚T細(xì)胞的腫瘤歸巢

       幼稚和中樞記憶T細(xì)胞可以通過稱為異位高內(nèi)皮微靜脈（HEVs）的特殊血管進(jìn)入腫瘤，這些血管是在特定的免疫促進(jìn)條件下（自發(fā)或經(jīng)過特定治療后）產(chǎn)生的。HEV的內(nèi)皮細(xì)胞不僅表達(dá)泛內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物，包括VE-cadherin和CD31，而且上調(diào)與淋巴細(xì)胞募集相關(guān)的基因，如外周淋巴結(jié)尋址蛋白（PNAd），它與幼稚T細(xì)胞（以及中央記憶T細(xì)胞和幼稚B細(xì)胞）上的CD62L（也稱為L-選擇素）結(jié)合，并啟動粘附和滾動。

       炎癥腫瘤中HEV的異位形成受免疫細(xì)胞信號的調(diào)節(jié)。例如，CD8+T細(xì)胞（通過IFN-γ、TNF、LTα3和LTα1β2）和NK細(xì)胞（通過IFN-γ和LTα2β2）促進(jìn)其形成，而Treg細(xì)胞通過其對CD8+T細(xì)胞的抑制活性阻止其形成。循環(huán)幼稚T細(xì)胞的局部募集是由CCL19和CCL21趨化因子介導(dǎo)的，這些趨化因子在HEV或附近的腫瘤相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞中被IFN-γ上調(diào)。它們與CCR7的結(jié)合激活了LFA1，使幼稚T細(xì)胞牢固粘附，并通過HEVs細(xì)胞連接處歸巢到腫瘤。腫瘤相關(guān)的HEV還可以上調(diào)P-選擇素和E-選擇素的表達(dá)，并使活化的淋巴細(xì)胞能夠歸巢。

       四、導(dǎo)致T細(xì)胞歸巢異常的機(jī)制

       多種機(jī)制可以導(dǎo)致腫瘤血管功能失調(diào)，阻止T細(xì)胞歸巢。

       黏附分子異常

       在TEC中，參與粘附級聯(lián)的分子，如ICAM1和VCAM-1，通常不規(guī)則地聚集或以低水平存在。這種異常表達(dá)可防止T細(xì)胞滲入，它們是TEC無能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。FGF2通過阻止NF-κΒ轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核來抑制TEC激活，從而阻斷靶基因轉(zhuǎn)錄。此外，VEGFA誘導(dǎo)一氧化氮的產(chǎn)生，這會破壞內(nèi)皮ICAM-1和VCAM-1的聚集，并損害淋巴細(xì)胞粘附。內(nèi)皮素受體B（ETBR）也通過一氧化氮-ICAM1途徑參與TEC無能。

       功能抑制

       除了作為物理屏障外，TEC還可以通過分泌免疫抑制因子，包括IL-6、前列腺素E2（PGE2）、IDO1和IL-10，以及上調(diào)檢查點(diǎn)配體或受體，如PDL1、B7-H3和B7-H4，直接削弱T細(xì)胞功能。

       誘導(dǎo)凋亡

       此外，腫瘤來源的VEGFA、IL-10和PGE2共同誘導(dǎo)TEC上FASL的表達(dá)，這反過來又引發(fā)了遷移效應(yīng)T細(xì)胞的凋亡，由于Treg細(xì)胞抗凋亡調(diào)節(jié)因子cFLIP的高表達(dá)，Treg細(xì)胞不受影響。這可能使得TME中能夠選擇性排除效應(yīng)T細(xì)胞和Treg細(xì)胞的積累。

       偏向性轉(zhuǎn)運(yùn)

       TEC上多功能受體CLEVER1（也稱為穩(wěn)定蛋白1）的上調(diào)可以促進(jìn)Treg細(xì)胞和TAMs的選擇性經(jīng)內(nèi)皮滲入和存活。

       總的來說，腫瘤血管系統(tǒng)高度異常，可以通過多種機(jī)制抑制效應(yīng)T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤，并促進(jìn)Treg細(xì)胞等免疫抑制細(xì)胞的腫瘤滲入。

       五、靶向腫瘤相關(guān)血管正?；牟呗?/strong>